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转移性肾细胞癌靶向药和抗癌药的区别

2018-3-12 16:44| 发布者: 方寸山| 查看: 606| 评论: 0

摘要:   目前靶向药物被使用在治疗晚期或转移性肾细胞癌的作用机制,可依血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)的方式而分成二大类:第一种为将VEGFR的ligand(血管内皮生长因子,VEGF)消耗掉如Bevacizumab或第二类作用于 ...
  目前靶向药物被使用在治疗晚期或转移性肾细胞癌的作用机制,可依血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)的方式而分成二大类:第一种为将VEGFR的ligand(血管内皮生长因子,VEGF)消耗掉如Bevacizumab或第二类作用于抑制酪胺酸激酶区的药物(简称TKI),如Sunitinib, Sorafenib, Axitinib以及Pazopanib,但除了上述五类抑制VEGFR的药剂之外,尚有二类药物可拮抗mTOR的讯息传递达到抑制肾细胞癌生长的作用,如Everolimus及Temsirolimus,以下针对转移性肾细胞癌在细胞激素及靶向药物治疗方面的进展作一简要的介绍。


  一、细胞激素对于晚期肾细胞癌治疗的现况:

  介白素-2及干扰素在2006年以前仍然是转移性肾细胞癌病人的标准治疗方式,即使在现今靶向药物问世的年代,在世界许多国家此两类药物仍然是治疗转移性肾细胞癌的标准用药。虽然迄今为止,仍没有研究证实介白素-2可以改善病人的生存,但在干扰素方面则有二项研究证实干扰素可以改善病人的存活。因此截至目前为止,一些新的靶向药物所进行的上市前临床试验,皆被要求要与干扰素作对照比较。过去十多年也有一些研究,曾经尝试以干扰素合并介白素-2或化疗来探讨是否可以改善转移性肾细胞癌病人的临床预后,结果在法国的研究小组证实接受合并介白素-2和干扰素治疗的病人可以比单用介白素-2或干扰素治疗的病人有较高的治疗反应率及无病存活期;另外德国的研究小组也报告合并介白素-2、干扰素及5-FU来治疗转移性肾细胞癌,可有效地改善此类病人的治疗效果,且对病人的存活也比使用干扰素合并Vinblastine病人来的优越。至于,单独使用高剂量的介白素-2虽然可以提高治疗反应率及无病存活期,但却无法提高病人的整体存活率。在美国静脉注射介白素-2是转移性肾细胞癌病人的标准治疗法,虽然静注介白素-2可以提供一些长期的完全缓解率,但却无法提供较皮下注射介白素-2或干扰素治疗更优越的存活率。

  目前,有关肾细胞癌病人接受细胞激素治疗的国际共识如下:(1)细胞激素不应该使用于一些预后不佳的病人,如体能状况差、高复发风险的病人。(2)若肾细胞癌病人属于预后较佳的群组时,细胞激素的治疗,如高剂量介白素-2或皮下注射仍然是治疗上的选项之一。(3)若肾细胞癌症病人预后属于中间群组时,则建议病人应接受靶向类药剂治疗。

  二、肾细胞癌细胞生物特性和靶向药物治疗发展的关系及靶向药物的介绍:

  VHL基因经突变或过甲基化导致不活化的现象,可以发生在70-80%的肾细胞癌清亮细胞型病人,由于VHL基因蛋白可在细胞低氧下扮演细胞反应的功能,正场☆态时VHL蛋白与低氧诱导因子如HIF-1α及HIF-2α结合,在低氧或缺乏VHL时,HIF-α可以累积而刺激一些生长因子如VEGF, TGF-α的制造与细胞上皮生长因子(EGFR)及血小板生长因子(PDGF)结合,刺激细胞的生长,藉助靶向药物的作用可以阻断此类血管的新生,使得肿瘤萎缩坏死,来阻断肿瘤的生长,达到治疗的目的。目前已发表和上市使用于肾细胞癌病人治疗的靶向药物如下:

  1.Bevacizumab:贝伐珠单抗,是拟人化的单株抗体可直接作用在VEGF的单株抗体,每两周每公斤体重使用10mg在曾接受过高剂量介白素-2治疗无效的病人可改善病人的无病存活期,若与另一靶向药物如Tarceva或爱瑞莎使用于治疗后的肾细胞癌病人可更明显地提高治疗反应率,但若使用于未曾接受治疗过的病人其疗效则未必明显优于单独以Bevacizumab治疗组的病人。而Bevacizumab合并干扰素每周皮下注射9百万单位三次作为第一线治疗时,发现可有效地延长病人的无病存活期及反应率(31%比13%)(10.2个月比5.4个月)。

  2.Sunitinib:索坦,是第一种多重靶向酪胺酸酶抑制剂,可抑制VEGFR2, PDGFR, FLT-3及c-KIT的酪胺酸脢接受器上,以每日50mg治疗四周休息二周对于曾接受过细胞激素治疗无效的病人可达到40%的反应率,整体存活期约为16个月,最常见的副作用为疲倦,属于第三级者有11%;而最常发生的第3-4级低淋巴球症为32%,血脂酶增加者为21%。使用为第一线与干扰素的比较治疗时,其无病存活期在干扰素组为5个月,在Sunitinib组为11个月,至于反应率部分,接受本药治疗后37%病人达到反应,接受干扰素组者为9%。

  3.Sorafenib:多吉美,是另一类多重靶向TKI,除了可抑制非酪胺酸酶接受器的BRAF及CRAF外,也可以抑制VEGFR2, VEGFR3, FLT-3, c-KIT及PDGFR。病人接受本药口服400mg每日二次治疗12周后,若分成持续治疗或不持续治疗,结果发现持续治疗后的无病存活期为24周而不治疗者为6周,而在另一第三相临床试验,比较本药与不治疗对照组接受过第一线治疗无效的病人,病人在临床分类上属于预后良好及中间群组,结果发现接受本药治疗后可以令病人的无病存活期从2.8个月延长到5.5个月,至于副作用方面,在皮肤红疹方面为40%、下痢为43%、手足症候群为30%、高血压为17%。若以本药为第一线治疗使用时,比较本药与干扰素对于转移性清亮细胞型肾细胞癌的治疗时,发现不管在反应率或无病存活期方面都未较干扰素治疗来得优异。但若提高剂量至每日1200mg甚至1600mg或合并干扰素作为第一线治疗,虽然可以提升反应率及无病存活期,但却也增加副作用的比率而须降低Sorafenib的使用剂量以致影响病人的治疗成绩。

  4.第三种TKI可抑制RTKs, VEGFR1, VEGFR2, PDGFR及c-KIT,在一项针对接受过至少一次细胞激素治疗无效的52例转移性肾细胞癌病人的治疗报告中,发现口服5mg每日二次可达到44%的反应率,15.7个月的平均无病存活期和29.9个月的总存活期,第一或二级的副作用则包括,恶心29%、疲倦29%、下痢27%、声音瘖哑19%、反胃17%、体重减轻15%、高血压为33%。而在另外一项以接受过Sorafenib治疗无效的62例转移性病人的治疗评估报告,发现治疗后的部分反应率为21%以及55%的人会有肿瘤萎缩情形。

  5.Pazopanib:帕唑帕尼,本药对于酪胺酸激酶区包括VEGFR1-3, PDGFRα,β及c-KIT的抑制作用相当广泛,在一些临床第二相的研究报告中,可达到48%的治疗反应率,而最近的治疗资料分析指出本药使用为第一线治疗或用于曾接受过治疗的病人,可有27%的部分反应率,且有46%的病人在治疗三个月期间达到疾病稳定的状态。本药常见的副作用包括,肝功能异常、高血压及下痢等。

  6.Temsirolimus:西罗莫司,属于mTOR的抑制剂,可直接作用在HIF的制造上,在Atkins等人的报告中对于一些曾经接受过治疗的病人每周注射本药25mg、 75mg或250mg,24周后可分别达到7%及51%的疾病稳定反应,而最常见的第3-4级的副作用分别是高血糖17%、高磷酸血症13%、贫血9%、高血脂症6%。而在一项针对高风险病人的研究报告中,比较每周注射干扰素6百万单位三次和每周注射Temsirolimus 25mg一次和每周注射Temsirolimus 15mg合并干扰素每周6百万单位三次时,发现单独使用Temsirolimus可较单独使用干扰素改善49%的整体存活率,但合并Temsirolimus和干扰素则无法较单独使用干扰素治疗能延长病人的存活。

  7.Everolimus:依维莫司,在一项以本药每日10mg口服一次,治疗41例转移性肾细胞癌病人的报告,有37例可评估的临床治疗效果中,发现32%病人可达到部分缓解,51%可到达疾病稳定3个月以上。而较常见的第3级副作用包括贫血、高血糖及低磷酸血症,而本药若使用在曾接受过Sorafenib或Sunitinib无效的病人,可明显延长病人的无病存活期(4个月比1.9个月),至于常见的副作用则为口角炎、贫血、疲倦。也因上述的临床治疗结果的发表而确立本药可被使用在曾接受过TKI治疗无效的病人治疗的角色。

  有关靶向类药物治疗对转移性肾细胞癌治疗的使用共识,目前大家都认为对于肾细胞癌在分类上属于预后良好及中等风险的病人,在第一线治疗上可建议使用Sunitinib,但对于预后属于不佳者则建议使用Temsirolimus,而对于一些预后属于良好风险者,细胞激素的使用特别是高剂量介白素-2仍然可以被考虑使用。

  在一些已经使用过细胞激素或化疗无效的第二线治疗药剂的选用上,Sorafenib应该被认为标准用药,至于使用一种靶向药物无效后,是否可以使用其他的靶向药物来治疗,虽然早期Sunitinib的研究报告曾被使用于一些对Bevacizumab无效的病人,而达到16%的部分缓解和56%的肿瘤缩小,以及24周的的无病存活期,但实际上对于转移性肾细胞癌病人在接受过一种靶向药物治疗后再接受另一种靶向药物治疗的疗效,目前仍然存在争议。

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