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用于乳腺癌的CAR-T细胞疗法

2019-3-14 17:45| 发布者: chaojiwantong| 查看: 21| 评论: 0|原作者: 简繁|来自: 生命雨滴

摘要: 乳腺癌是发达国家中最普遍的女性恶性疾病,并且仍然是导致死亡的主要原因之一;2017年,估计有252,710例新发侵袭性乳腺癌病例被诊断出来。虽然早期检测和常规化学,放射和抗体治疗方法的进步大大提高了治愈率(局部 ...

乳腺癌是发达国家中最普遍的女性恶性疾病,并且仍然是导致死亡的主要原因之一;2017年,估计有252,710例新发侵袭性乳腺癌病例被诊断出来。虽然早期检测和常规化学,放射和抗体治疗方法的进步大大提高了治愈率(局部疾病患者的5年生存率为99%),但远处转移患者的5年生存率仅为27%,突出了对新疗法的需求。

经过修饰以表达肿瘤靶向嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的过继转移已被证明可有效治疗一系列难治性血液系统恶性肿瘤,包括ALL,B-CLL和淋巴瘤,并有望治疗固体肿瘤。然而,这种方法扩展到转移性乳腺癌需要鉴定适当的抗原以靶向并考虑额外的遗传策略以保护这些细胞免受抑制性肿瘤微环境(TME)。

实际上,乳腺癌TME由调节性T细胞浸润,髓源抑制细胞(MDSC的),并富含抑制/Th2细胞极化细胞因子如IL4,即促进肿瘤存活,迁移和侵袭,并且直接抑制的Th1极化的效应T细胞。

 

目前探索靶向使用具有CAR靶向肿瘤相关抗原(TAA)mucin1(MUC1),其过度表达在低糖形式已与肿瘤的侵袭性和转移潜力相关[修饰的T细胞的转移性乳腺癌的可行性]。此外,为了确保目前的CAR-T细胞在肿瘤微环境中保持有效,目前共同表达一种反向细胞因子受体(ICR),其编码与免疫刺激性IL7受体信号传导内结构域相连的IL4受体外结构域的细胞因子结合部分(4/7ICR))。目前证明了这些双重转基因T细胞在富含IL4的乳腺癌微环境中的有效,选择性和持续的抗肿瘤活性,并突出了转基因提供重现生理T细胞信号传导(激活,共刺激)的信号组合的重要性和细胞因子支持),以确保持久的效果。


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