肺癌 靶向药 PD-1

查看: 228|回复: 0

[PD1/PDL1资讯] PD-1抗体能够激活抗原特异性

[复制链接]

246

主题

246

帖子

-2

积分

管理员

Rank: 9Rank: 9Rank: 9

积分
-2
发表于 2016-12-29 09:36:41 | 显示全部楼层 |阅读模式
  PD-1抗体能够激活抗原特异性T细胞免疫反在通常的二倍体的细胞或个体中,能维持配子或配子体正常功能的最低数目的一套染色体称为染色体组或基因组,一个基因组中包含一整套基因。相应的全部细胞质基因构成一个细胞质基因组,其中包括线粒体基因组和叶绿体基因组等。原核生物的基因组是一个单纯的DNA或RNA分子,因此又称为基因带,通常也称为它的染色体。
  由于健康人中有一部分对PD-1抗体并不敏感,作者比较了这些不同敏感型的人群体内免疫细胞对PD-1响应的差异。结果显示,对PD-1有反应的人群体内的CD8+T细胞表面表达更多的PD-1分子,这一相关性使得作者猜想有可能CD8阳性、CD107阳性T细胞的增多与其表面PD-1的分子数量有一定关系。
  相关链接
  基因在染色体上的位置称为座位,每个基因都有自己特定的座位。在同源染色体上占据相同座位的不同形态的基因都称为等位基因。在自然群体中往往有一种占多数的(因此常被视为正常的)等位基因,称为野生型基因;同一座位上的其他等位基因一般都直接或间接地由野生型基因通过突变产生,相对于野生型基因,称它们为突变型基因。
  在杂合体中,两个不同的等位基因往往只表现一个基因的性状,这个基因称为显性基因,另一个基因则称为隐性基因。
  首先,作者检测了一些不同的PD-1单克隆抗体对抗原特异性免疫反应究竟产生怎么样的影响。他们将健康人体内的PBMC分离培养,之后接受了流感病毒等三株病毒的体外刺激,在此基础上加入不同的PD-1抗体进行刺激。通过细胞计数,作者发现在刺激后PBMC的数量发生明显增高(将近两倍)。进一步分析之后,作者发现:加入所有PD-1抗体均能提高CD8阳性、CD107阳性T细胞的水平,而且这部分T细胞表达IFN-gamma的能力得到了提高。之后,作者通过体外实验发现PD-1抗体的刺激能够使得PBMC从产生Th1细胞因子向产生Th2细胞因子转变。
  目前几乎所有的针对PD-1的单克隆抗体都是人源或人源化的,它们的Fc区域要么是IgG4亚型要么是经过改造的IgG1亚型,这些抗体都不会引发抗体介导的细胞毒性效应(antibody-dependentcellmediatedcytotoxicity:ADCC)。临床试验也证明,虽然很多细胞,包括宿主的免疫细胞表面表达PD-1分子,但是目前开发出的有效的PD-1单克隆抗体都不会对其产生杀伤作用。
  另一方面,作者发现PD-1的刺激能够降低体内CD4阳性T细胞的表达水平。经过相关性分析,作者发现在经过抗原以及PD-1抗体刺激后,PBMC中CD8的增多与CD4的减少呈显著的相关性。进一步,作者比较了刺激前后PBMC中相关基因的表达变化。结果显示,在加入抗原以及PD-1抗体刺激之后,PBMC中与Th2相关的基因表达量发生了显著下降,与此同时,Th1相关的基因表达水平开始上调。
  在二倍体的细胞或个体内有两个同源染色体,所以每一个座位上有两个等位基因。如果这两个等位基因是相同的,那么就这个基因座位来讲,这种细胞或个体称为纯合体;如果这两个等位基因是不同的,就称为杂合体。
  MSB0010718C(avelumab)是一类IgG1亚型的PD-1单克隆抗体,它能够介导肿瘤细胞发生ADCC,然而,这一抗体对同样表达PD-1的免疫细胞却不会发生ADCC效应。另一方面,该抗体地激活后的免疫细胞能否产生ADCC也不得而知,为了研究这一现象背后的机制,来自NIH癌症研究中心的JeffreySchlom课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《ClinicalTranslationalImmunology》杂志上。
  
  综上,作者证明免疫细胞在激活之后仍然能够受到PD-1的影响,并且使得T细胞向Th1方向转变。另一方面,PD-1抗体对于激活后的表达PD-1分子的免疫细胞并不会产生毒性作用。
  属于同一染色体的基因构成一个连锁群(见连锁和交换)。基因在染色体上的位置一般并不反映它们在生理功能上的性质和关系,但它们的位置和排列也不完全是随机的。在细菌中编码同一生物合成途径中有关酶的一系列基因常排列在一起,构成一个操纵子(见基因调控);在人、果蝇和小鼠等不同的生物中,也常发现在作用上有关的几个基因排列在一起,构成一个基因复合体或基因簇或者称为一个拟等位基因系列或复合基因。
  基因有两个特点,一是能忠实地复制自己,以保持生物的基本特征;二是在繁衍后代上,基因能够“突变”和变异,当受精卵或母体受到环境或遗传的影响,后代的基因组会发生有害缺陷或突变。绝大多数产生疾病,在特定的环境下有的会发生遗传。也称遗传病。在正常的条件下,生命会在遗传的基础上发生变异,这些变异是正常的变异。
  这种从性状上难以区分的复等位基因称为同等位基因。许多编码同工酶的基因也是同等位基因。
  特异性识别“检查点分子(checkpointmolecules)”的单克隆抗体目前正应用于治疗传染性疾病与癌症。对于患有传染性疾病与癌症的患者来说,体内正是缺少能够抵抗病毒或恶性肿瘤细胞的免疫反应。Anti-PD-1或PD-L1抗体主要是通过抑制PD-1信号通路,阻断免疫抑制效应,从而更大程度地激活针对病原体或肿瘤细胞的免疫反应。此前的实验结果表明:通过使用PD-1抗体,能够有效激活抗病毒或抗肿瘤免疫反应,基于这些结果,大量有关PD-1单克隆抗体的临床试验也在进一步地进行之中。
  在二倍体的生物群体中等位基因往往不止两个,两个以上的等位基因称为复等位基因。不过有一部分早期认为是属于复等位基因的基因,实际上并不是真正的等位,而是在功能上密切相关、在位置上又邻接的几个基因,所以把它们另称为拟等位基因。某些表型效应差异极少的复等位基因的存在很容易被忽视,通过特殊的遗传学分析可以分辨出存在于野生群体中的几个等位基因。
  含特定遗传信息的核苷酸序列,是遗传物质的最小功能单位。除某些病毒的基因由核糖核酸(RNA)构成以外,多数生物的基因由脱氧核糖核酸(DNA)构成,并在染色体上作线状排列。基因的复制与表达词通常指染色体基因。在真核生物中,由于染色体在细胞核内,所以又称为核基因。位于线粒体和叶绿体等细胞器中的基因则称为染色体外基因、核外基因或细胞质基因,也可以分别称为线粒体基因、质粒和叶绿体基因。
回复

使用道具 举报

使用 高级模式(可批量传图、插入视频等)
您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册 |

快速回复 返回顶部 返回列表