肺癌 靶向药 PD-1

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[病情交流] 非小细胞肺癌的分子靶向治疗

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发表于 2017-10-19 17:30:05 | 显示全部楼层 |阅读模式
转自《肺癌患者教育手册》
       在过去的几十年里,虽然科学家们不断地探索非小细胞肺癌(NSCLC)化学治疗和放射治疗的方法,但取得的成果仍是不能令人满意,例如晚期肺癌患者的平均生存时间仍未超过一年,疗效不确定,部分患者会出现一些毒副反应,如恶心、呕吐等胃肠道反应,影响了生活质量,甚至中断治疗。传统的细胞毒性化学药物可比作是“杀敌一千,自损八百”,因而许多患者对此是谈之色变,而靶向治疗正是科学家们几十年来致力于分辨癌细胞与正常细胞之间分子生物学差异的临床研究成果。
       所谓靶向治疗,就是通过基因或分子的选择,有针对性地杀死恶性肿瘤细胞,而几乎不影响正常细胞。这一划时代的生物肿瘤疗法的特点可以总结为4个字:“高效低毒”。一方面,靶向治疗大大提高了肿瘤治疗的疗效;另一方面,靶向治疗减少患者在治疗中的副作用,提高生活质量。
靶向治疗如何起效?
       靶向治疗是指在分子生物学诊断的基础上,利用肺癌细胞和正常细胞之间存在的差异,有针对性地抑制肺癌细胞生长和增殖,例如,采用拮抗受体、抑制肿瘤生长所需的血管和阻断肿瘤生长的信号传导通路等方法来抑制肺癌细胞生长和增殖,从而达到治疗目的。
       现在我们已经知道,正常细胞和癌细胞膜表面均有一类特殊蛋白质,可以识别一定外界信号并产生相应的反应,我们称之为“受体”。在癌细胞膜表面,这些受体的表达明显升高。大多数情况下,受体可以被相应的生长因子(我们称之为“配体”)所激活,细胞内随之会发生一系列生物化学反应,使得细胞进入增殖状态。正常的细胞不会过度的增殖,但肿瘤细胞的受体不需配体就可以自身相互结合得到激活,进而引起肿瘤细胞增殖。表皮生长因子受体拮抗剂这类靶向药物,就是通过竞争性地与表皮生长因子受体相结合,阻止其自身的相互结合,最终阻断肿瘤细胞增殖。
       此外,癌组织需要有不断生成的新血管来提供养分,才得以长大、转移,这个过程也称为“新生血管”,新生血管是肿瘤生长和转移必需的基础。新生血管可以被由癌细胞分泌的生长因子来调节,如血管内皮生长因子(VEGF),那么血管内皮生长因子的抗体就是它的靶向药物,可以抑制新生血管的形成,导致癌细胞死亡。
       许多实体瘤的生长机制是各不相同的,有可能同时存在多个靶点,理论上如果能同时抑制几个靶点可能比抑制单一靶点更有效,可以同时抑制细胞增殖、血管生成和肿瘤代谢等,从而达到治疗肿瘤的目的。
目前有哪些靶向药物?
       肿瘤分子靶向治疗的关键是什么?就是要找到肿瘤细胞存在的靶点,也就是靶向治疗攻击的是肿瘤细胞的某一个或多个靶点,只要肿瘤含有这个靶点,就适合这种靶向治疗。靶向药物根据其作用的靶点,目前可以分为以下几类。
      1.以表皮生长因子受体为靶点
      根据作用的方式又分为两类,一是细胞内的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),通过抑制肺癌
细胞内的酪氨酸激酶区激活从而促进细胞的凋亡,这类的代表药物是厄洛替尼,吉非替尼和我国的埃克替尼等;二是细胞外的单克隆抗体,通过阻断配体和受体结合,从而发挥抗肿瘤作用,如西妥昔单抗。
      2.以血管生成相关的基因为治疗靶点
      该靶点的药物有贝伐珠单抗,这类药物主要通过抑制与血管形成相关的内皮细胞,从而抑制肿瘤新生血管的生成,最终达到抑制肿瘤的目的。
      3.以间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因为靶点
      ALK在肿瘤细胞生长和发展过程中起关键作用,ALK基因可通过与棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因形成EML4-ALK融合基因,从而促进肺癌细胞生长,针对存在EML4-ALK融合基因的患者,ALK抑制剂(Crizotinib)即为该类患者的靶向药物。
       4.多靶点抗血管生成药物
       如范德他尼、索拉非尼、舒尼替尼等,这些药物可作用于多种靶点而发挥抗肿瘤作用,但这类药物目前为止尚无关键性研究得到临床有效性的研究结果。
哪些患者适合使用靶向药物?
1.表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)
       尽管靶向药物很多,但目前临床应用最广、临床资料最全的是EGFR-TKI,即厄洛替尼和吉非替尼。EGFR-TKI对亚裔、女性、不吸烟的肺腺癌患者疗效较高,这样的患者也被称之为优势人群,但是后来发现,患者的肺癌细胞是否存在EGFR基因突变才是该类药物疗效的决定因素,EGFR突变已经是一个明确的疗效预测和生存预后指标。
       由我国周彩存教授主持的OPTIMAL研究显示,接受厄洛替尼治疗的存在EGFR基因突变患者的疗效,是接受常规化疗患者疗效的2~3倍,而且生活质量等各项指标都比常规化疗组的患者好得多。基于相关的研究,目前中国版肺癌指南批准EGFR-TKI作为存在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗(指患者初次化疗)方案。
       此外,如果无法检测EGFR基因状态,而且又不能或不想做化疗的患者,如高龄患者(>80岁)、病情严重的患者等,可以考虑一线直接使用靶向治疗。
       如果患者初次治疗选择的是常规化疗,在化疗失败后,可以根据患者的经济情况选择靶向药物。研究发现EGFR-TKI的疗效不差于常规的化疗药物,并且由于毒性小而特别适用于一般状况差的肺癌患者。
        EGFR-TKI也可作为维持治疗的选择,所谓的维持治疗,即指对经过一线化疗后疾病无进展的患者进行的后继治疗,以维持一线治疗的疗效。我国的张力教授所主持的一项用吉非替尼进行维持治疗的临床研究结果显示,吉非替尼的维持效果明显比没有进行维持治疗组患者的效果要好,如果患者存在EGFR突变,效果就更明显了。
2.贝伐珠单抗
       抗血管生成药物贝伐珠单抗需配合化疗一起使用,在化疗杀灭肿瘤细胞的同时,贝伐珠单抗能够抑制血管新生,两者有协同作用,主要用于晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。SAIL研究是评价贝伐珠单抗联合化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌的安全性与疗效的临床研究,全球共2252例患者参加了该研究,其中亚洲有314例患者加入。在亚裔患者中,贝伐珠单抗取得了相当好的疗效,平均生存期达到18.9个月,远远超过了传统化疗所能达到的效果。但是由于贝伐珠单抗对血管生成的抑制作用,因而存在出血等副作用,目前推荐用于非鳞癌、无咯血的患者。
3.Crizotinib
        虽然EML4-ALK融合基因仅有4%~10%的阳性率,在EML4-ALK融合基因阳性的患者中,其抑制剂Crizotinib的疗效可达60%以上。美国FDA迅速批准Crizotinib上市,对于EML4-ALK融合基因阳性的患者是个福音。由于该基因较低的阳性率,所以在使用前应行基因检测,只有在阳性的患者中才建议使用。
4.多靶点药物
       多靶点药物的理论基础在于通过抑制多个靶点阻断多条通路,从而导致细胞死亡。药物很多,如范德他尼、索拉非尼、舒尼替尼等,但是目前疗效还不确定,可能与没有选定特定受益人群相关,目前相关临床研究正在进行中。
靶向药物耐药后有哪些对策?
       靶向药物在使用一段时间后,患者会出现耐药现象,即药物不再起效了。
耐药的出现与基因突变等因素相关,耐药后的治疗策略仍是一个争议较大的课题。由于发生耐药的原因各异,因此如有条件,建议再活检,进行基因分析,而后由此制定方案。在没有基因检测条件等情况下,根据耐药的特点,可以考虑换药进行其他靶向药物,或是换用化疗或者联合化疗、放疗等。
靶向药物的副作用有哪些?如何处理?
靶向药物的毒副作用较少,最常见的不良反应包括皮肤改变、腹泻。
皮疹
       多在服用EGFR-TKI后1~2周出现,在第3~4周最严重,发生率在50%以上,严重者约10%。预防措施是减少日晒时间,建议使用防晒指数(SPF)>18的广谱防晒用品。当皮肤损害发生后,根据病变程度,依照严重程度进行逐级处理。
皮疹分级:
   Ⅰ级(轻度):范围较局限,几乎无主观症状,对日常生活无影响,无继发感染。
   Ⅱ级(中度):范围比较广泛,主观症状轻,对日常生活有轻微的影响,无继发感染征象。
   Ⅲ级(重度):范围广泛,主观症状严重,对日常生活影响较大,有继发感染的可能。
   轻度皮疹,患者可观察或局部使用复方醋酸地塞米松软膏、氢化可的松软膏或红霉素软膏。对皮肤干燥伴搔痒者,可予薄酚甘油洗剂每日两次货苯海拉明软膏涂搔痒局部。
   中度皮疹,局部处理同轻度皮疹,并口服氯雷他定片,自觉症状明显者应尽早开始口服盐酸米诺环素。
   重度皮疹,治疗基本同中度皮疹。必要时可予冲击剂量的甲泼尼松龙;若合并感染,则选择合适的抗菌素进行治疗,并咨询医生考虑暂停、减量用药或中止治疗。
   虽然皮疹的出现令人非常不适,但是皮疹是一个疗效好的信号,研究发现皮疹越重似乎疗效越好。
   2.腹泻
   腹泻通常在用药12天左右开始发生,大多是轻中度,只有6%的患者是重度。目前推荐的方案为,一旦发生腹泻,应该立即服用洛哌丁胺,每2小时一次,直到腹泻停止后12小时。
   3.其他
     抗血管新生药物的常见不良反应包括高血压、蛋白尿、出血、血栓形成等。高血压发生率较高,大部分通过常规的降压治疗,血压可以得到控制。出现蛋白尿的患者需要测定24小时的尿蛋白,如果大于2g,需要停止使用抗血管生成药物。大出血以及血栓形成是抗血管新生药物比较严重的不良反应,临床如果能够很好地排除鳞癌、脑转移以及侵犯大血管的患者,不良反应发生率也随之降低。
目前,针对非小细胞肺癌靶向治疗取得了令人鼓舞的结果,许多药物给很多晚期患者带来了希望。
对于存在特定靶点的患者群体,靶向治疗降低了治疗的副作用,提高了生活质量,延长了生存时间。因而,当前的研究重点之一是,如何使用简单微创的技术,随时掌握患者在疾病发展中发生变化的生物学信息:明确患者的组织学类型、基因突变状况以及经过治疗后的基因改变等等,从而找到切断肿瘤增殖的途径,并且逆转耐药的发生,这将是靶向治疗发展的方向。在这些方面,我们需要更多研究数据来了解哪些肿瘤和哪些患者最适合靶向治疗、不同肿瘤类型靶点的鉴定以及后续治疗的问题。
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