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[治疗方案] 西妥昔单抗和帕尼单抗治疗结直肠癌客观缓解率很高

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发表于 2017-11-13 18:31:47 | 显示全部楼层 |阅读模式
  西妥昔单抗和帕尼单抗是靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体,已获准用于治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者。尚无数据描述帕尼单抗在西妥昔单抗治疗中进展的患者中的活性。因此,开展了一项单组II期试验,研究帕尼单抗用于既往西妥昔单抗治疗中进展的KRAS野生型转移性结直肠癌患者。

  试验设计:本研究为两阶段设计,患者采用帕尼单抗6 mg/kg治疗,每14天一次(治疗周期为28天)。治疗持续至疾病进展、死亡、无法耐受帕尼单抗或患者退出研究。主要终点为缓解率;次要终点包括无进展生存期和总生存期。在研究的第1阶段,20例患者接受治疗,按计划,若出现至少1例次客观缓解,则追加12例患者进行治疗。在基线时以及周期2和3之前采集血样,评估是否存在抗西妥昔单抗和抗帕尼单抗的抗体。

  结果显示,20例患者接受中位2个周期(范围,1-4个周期)的治疗。无患者出现缓解,45%的患者获得的最佳反应为疾病稳定(至少2个周期无进展)。中位无进展生存期为1.7个月,中位总生存期为5.2个月。帕尼单抗耐受良好。13例(65%)患者出现1~2级皮肤干燥或皮疹,3例患者出现治疗相关的3级毒性(高血糖、高胆红素血症和低钾血症各1例)。所有时点上均无患者出现可检出的抗西妥昔单抗抗体;1例患者出现抗帕尼单抗抗体。

  对于既往西妥昔单抗治疗中进展的KRAS野生型转移性结直肠癌患者,帕尼单抗的益处极小。

  西妥昔单抗和帕尼单抗均竞争性抑制与EGFR结合的配体,从而促使受体内化、阻断受体介导的信号传递。尽管这两种药物从未在随机临床试验中进行直接比较,但其单用以及与细胞毒药物联用时,缓解率类似。西妥昔单抗为嵌合抗体,约含30%的鼠蛋白,而帕尼单抗是完全人源化的单克隆抗体。由此,西妥昔单抗的严重过敏反应发生率(3%)高于帕尼单抗(1%)。但帕尼单抗对西妥昔单抗治疗中进展患者的潜在疗效仍悬而未决。Metges等(PANERB试验)的前瞻性研究中,32例KRAS野生型转移性结直肠癌患者接受西妥昔单抗和伊立替康进展后继以帕尼单抗单药治疗。

  该研究报道的帕尼单抗客观缓解率很高,为22%,其中,既往西妥昔单抗和伊立替康用药后缓解的11例患者中,疾病控制(客观缓解+疾病稳定)率为73%。相反,本研究20例患者中未见缓解者,疾病稳定率为45%,中位无进展生存时间仅1.7个月。此外,基线时所有患者均未检出抗西妥昔单抗的抗体。目前不清楚PANERB试验纳入多少西妥昔单抗治疗中无客观疾病进展的患者,也不清楚哪些患者在疾病无进展情况下因毒性而停用含西妥昔单抗的治疗方案。这两种情况下,采用帕尼单抗重新治疗可能均有一定临床活性。

  本研究的纳入标准是,西妥昔单抗治疗至少4周后疾病进展,经放射学或癌胚抗原(CEA)水平升高证实,以确保研究人群经西妥昔单抗治疗后进展的证据确凿无疑。西妥昔单抗治疗中进展的患者中,尽管有一小部分可能受益于帕尼单抗,但本研究结果提示,此法不应采纳,除非我们已发现并验证一些生物标记,能够预测帕尼单抗在该用途中的疗效。在此之前,西妥昔单抗治疗中进展的患者应纳入各类新药的试验。

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