肺癌 靶向药 PD-1

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[治疗药物] CYP3A4强抑制剂可能引起索拉非尼毒性

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发表于 2017-11-29 18:19:17 | 显示全部楼层 |阅读模式
  索拉非尼是一种以血管内皮生长因子受体(VEGFR)、c‐kit受体和血小板源性生长因子受体(PDGFR)为靶点治疗卡波西肉瘤(KS)的药物。我们使用索拉非尼进行了一项Ib期研究,评价其与利托那韦(具有强效CYP3A4抑制活性的HIV药物)之间的药物相互作用。

  研究入组了两个队列:接受利托那韦治疗的HIV相关KS患者(队列R)和未接受利托那韦治疗的HIV相关KS或经典型KS患者(队列NR)。队列R的索拉非尼剂量水平1(R1)为200mg每日一次,队列NR的索拉非尼剂量水平1(NR1)为200mg每12小时一次。在第1周期第8天评价了稳态药代动力学。评估了KS缓解情况和相关因素。

  试验结果显示,入组的10例患者(9例为HIV+):R1中8例,NR1中2例。中位CD4+计数(HIV+)为500细胞数/μL。剂量限制性毒性(DLT)为3级脂肪酶升高(R1)、4级血小板减少症(R1)和3级手足综合征(NR1)。7例可评价患者中有2例达到了部分缓解(PR;29%;95%CI:4%‐71%)。利托那韦未显着影响索拉非尼的稳态给药间隔曲线下面积(AUCTAU),但是,CYP3A4代谢物索拉非尼‐N‐氧化物的AUCTAU有降低趋势(降低3.8倍;p=0.08),表明其他代谢物的生成可能有所增加。

  索拉非尼耐受性较差,抗KS活性不高。CYP3A4强抑制剂可能引起索拉非尼毒性,而既往研究表明利托那韦属于CYP3A4抑制剂。如果可能涉及与索拉非尼合用,应选择预期无相互作用的抗逆转录病毒药物,用以替代利托那韦。

  经验总结

  1.口服靶向药物是卡波西肉瘤(KS)的理想治疗药物,但用于HIV患者时,必须考虑到药物相互作用。在本项有关卡波西肉瘤(KS)治疗的研究中,索拉非尼在低于美国食品药品监督管理局批准用于治疗肝细胞癌和其他癌症的剂量下耐受性较差,并且仅表现出较低的活性。

  2.索拉非尼通过CYP3A4途径代谢,而本研究中大部分患者经常使用的抗逆转录病毒药物利托那韦可抑制该途径。研究中观察到的索拉非尼毒性可能是由于利托那韦对CYP3A4的强效抑制作用所致。

  3.合并感染HIV且适合接受索拉非尼治疗的癌症患者应首选合并使用预期无相互作用的抗逆转录病毒药物,用以替代利托那韦。


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