肺癌 靶向药 PD-1

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当今的“癌症免疫疗法”发展到什么地步了?

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发表于 2017-12-25 17:59:30 | 显示全部楼层 |阅读模式
  自从2010年免疫治疗突破了黑色素细胞癌的治疗困境后,科学家积极地试着将免疫治疗运用在其他的癌症,造就了近来癌症治疗继化学治疗及标靶治疗后,最重要的治疗突破,也逐渐应用于其他癌症,如肺癌,泌尿道癌,淋巴癌,头颈癌,肾脏癌,当然乳腺癌也不例外。

  免疫治疗的基本原理

  人的身体为了抵抗外来感染异物入侵威胁,如病毒,细菌,霉菌等等,有一套防御机制,为所知免疫系统。其中,大家最熟悉的免疫细胞莫过于白血球,其他仍有如巨噬细胞,轴突细胞,杀手细胞,或是各种细胞激素。我们所通称的白血球当中,中性(颗粒)球(neutrophil)是最基本的第一道防线,可以无差别攻击外界环境侵入的细菌、霉菌;因此,接受化学治疗的病人若中性球无法恢复到适当的数量,化疗往往会受到影响。如果中性球数目极低,很容易合并严重感染,甚至败血症并有致命风险。嗜酸性(颗粒)球和嗜硷性(颗粒)球和一些特别的寄生虫感染或过敏反应相关。另外一类白血球称单核球 (monocyte),可分化为巨噬细胞 (macrophage)和自然杀手(Nature Killer,简称NK细胞) 细胞,主要对付的是病毒感染和一些特殊病原菌。NK 细胞也有能力抑制杀死癌细胞。另一种白血球,淋巴球,会针对特殊对象(专一的辨识),发动攻击感染源行动。淋巴球分为B细胞和T细胞,B细胞的功能是制造抗体,藉由抗体来保护人体。T细胞的功能是直接消灭有问题被辨识的细胞,T细胞表面有T细胞接受体 (T cell receptor, 简称TCR),TCR只会和特殊分子结合,像是被病毒感染的细胞表面表现出的病毒蛋白(称抗原);在TCR和特殊抗原结合后,T细胞才会毒杀这些细胞。这个过程称为「辨识」和具「专一性」的清除。

  免疫治疗在癌症治疗的应用

  免疫细胞如何可以治疗癌症呢?癌细胞虽然是自身的细胞,但是突变成恶性的过程多半伴随着基因变异,因此癌细胞会表现一些特殊的抗原,如让T细胞上的TCR能辨识癌细胞上的特殊抗原,就能引发免疫反应,消灭癌细胞。正常健康的人体会有正常功能健全的免疫细胞来监控并清除少量的自然生成癌细胞,不让癌细胞坐大危害;然而,癌细胞如同化学治疗的抗药性,对免疫系统产生「抗药性」,为了躲避被T细胞追杀的命运,癌细胞也有因应之道,「催眠」T细胞。

  正常免疫系统活化后,体内也有一套防止免疫过度活化的机制,避免造成自体免疫反应:免疫调节细胞会适时发出冷静讯号,让T细胞「踩煞车」,避免持续「踩油门」,这样的调控系统被称为"免疫检查哨 (immune checkpoint)"。癌细胞利用这个漏洞,制造大量的免疫检查哨放出冷静讯号 (如PDL1)。当癌细胞上的PDL1和T细胞上的PD1结合时,T细胞无法执行猎杀癌细胞的任务,癌细胞就能继续生长。现今研发上市免疫检查哨抑制剂 (immune checkpoint inhibitor)就是抑制这套煞车系统,希望能重新唤醒T细胞,消灭癌细胞。这些标靶药物(目前都是单株抗体)能和检查哨讯号分子 (如anti-PD1 Antibody:如Pembrolizumab, Nivolumab,anti-PDL1 Antibody: Atezolizumab, Avelumab,anti-CTLA4 Ab:Ipilimumab等)结合,让T细胞放开「煞车」,T细胞歼灭癌细胞的任务便可顺利进行。

  过去,转移性黑色素癌非常棘手,存活时间有限,但是若对免疫治疗有反应,有20%病人可达长期存活,代表一旦免疫细胞被唤醒,其效果不仅良好而且持久,存在于体内的免疫细胞会持续更新,能持续抑制癌细胞的生长。

  乳腺癌与免疫相关研究

  乳腺癌是目前盛行率最高的癌症,从早期的研究发现,乳腺癌组织中如有较多浸润淋巴球,存活率或是治疗的反应会优于较少的肿瘤浸润淋巴球,这样的情形在三阴型或是HER2型乳腺癌结果更为显着,从这样的发现也启发了乳腺癌与免疫系统的微妙关系。早期使用于 HER2型乳腺癌的单株抗体Trastuzumab贺癌平,这个药物对大部分乳腺癌患者来说可说耳熟能详,其作用机转除了可抑制HER2的讯息传递外,这个抗体本身可活化NK细胞来杀死和Trastuzumab结合的癌细胞(这个特殊的反应称为ADCC,抗体诱发细胞毒性反应),而科学家也越来越相信Trastuzumab对乳腺癌良好的疗效可能来自于免疫毒杀反应多过于HER2传导路径的抑制。在体外实验中,另一个HER2的标靶药物Pertuzumab 也同样具有引发ADCC的效用,双标靶的免疫治疗造就了HER2转移性乳腺癌治疗,一个史无前例的卓越整体存活期,在很多转移性乳腺癌临床试验中,也发现使用单株抗体的免疫治疗,相较于其他化学治疗或是标靶治疗,不只是延长疾病无恶化期,也显着延长整体存活期。

  目前也有将免疫检查哨抑制剂运用于乳腺癌的研究。先前提过,因为T细胞能消灭癌细胞的先决条件是必须能够辨识出突变癌细胞抗原,换言之,越怪的癌细胞容易被归为异类(产生新抗原Neoantigen)。尤其是三阴性乳腺癌,被认为最有机会诱发免疫反应,也因此,乳腺癌的免疫治疗药物研究多针对三阴性乳腺癌。KEYNOTE-012研究  Pembrolizumab (anti-PD1 Ab)这个药物在PDL1(+)转移性三阴性乳腺癌患者的疗效,发表于在2014年乳腺癌年度盛会SABCS,共有32位病人纳入试验。其中能评估疗效的病人有27位,肿瘤有明显缩小的比率为18.5%,25.9%的病人肿瘤相对稳定,并有一位病患达到肿瘤完全缓解;换言之,约一半的病人没效,肿瘤仍旧恶化。不过,对有效的病人来说,效果持续,和先前在其他癌症的研究结果相符。在2017年的ASCO美国癌症年度大会发表KEYNOTE-086试验,共有170位转移性三阴性乳腺癌患者纳入试验,虽然中位存活期约8个月,但如果能对免疫治疗有反应的病人,存活时间皆超过一年以上,这样结果再度证实,不鸣则已,一鸣惊人,一旦免疫系统被「唤醒」再度发挥作用,其疗效甚至会远远优于传统化学治疗或是标靶治疗。同样在今年的大会,也发表了I-SPY-2的试验,在乳腺癌手术前的化学治疗,以免疫治疗Pembrolizumab合并化学治疗Carboplatin,可大幅提升手术前达到完全病理性缓解的机率(三成提高至近六成),另一个KEYNOTE-173试验, 虽然仅收案20位病患,但竟然可达到六~八成的肿瘤完全病理性缓解;另一个类似的药物Atezolizumab (anti-PDL1 Ab)相关研究则是发表在2015 AACR及2017年的ASCO: 在其中21位病理检体至少表现5%以上PDL1的转移三阴性乳腺癌病人,单用这个药物有19%的病人可看见肿瘤明显缩小;同Pembrolizumab的治疗情形,免疫治疗有效的病人疗效和一般化学治疗相比较为持久。

  贺尔蒙接受体阳性、HER2阴性乳腺癌

  虽然学理上这一型的乳腺癌较难引发免疫反应;然而因为这类病人占大多数,仍有相关研究。2015年SABCS会议中发表了两个临床试验: KEYNOTE-028,总共有25位PDL1(+)的病人接受Pembrolizumab的治疗,虽然只有3位(12%)有明显疗效,比例很低。 然这三位病人目前都接受超过6个月的治疗程,尚未恶化。JAVELIN研究探讨的是另一个药物Avelumab (anti-PDL1 Ab),和上述研究不同,并未以PDL1的表现事先筛选病人。在ER(+)HER2(-)的病人族群,72个病人中只有2个病人有明显效果,治疗反应率仅2.8%。JAVELIN研究亦有纳入三阴性乳腺癌的患者,总共58 位里只有5位病人有明显疗效;然而若从中挑出至少10%癌细胞有表现PDL1的那9位,反应率便高达44.4%。

  如上研究显示,可知免疫检查点抑制剂目前最值得进一步研究的仍是三阴性乳腺癌,且如同其他癌症,病理检体能检测出PDL1的病人似乎有稍高的机会从这类治疗中获益。然而目前检测PDL1的方法仍无法标准化。另外,单用免疫治疗的效果仍有进步的空间,在大部分的研究里不到两成的病人治疗有效;所以现阶段或未来进行中的研究除了单独使用外,也有和化学治疗、贺尔蒙治疗、或是标靶治疗合并治疗的组合,希望能更有效的诱发免疫反应、增加疗效,或是让后线的治疗反应率提高,存活期更延长。

  HER2 阳性的乳腺癌虽然已有多样的HER2标靶治疗可供选择,但是一旦出现抗药性仍然是临床所面对的困境,目前于一些动物实验也看到使用 anti-PD1抗体可在抗药性之下再次救援得到反应,现正于临床试验中验证是否可以得到类似的结果(PANACEA trial)。

  癌症疫苗治疗

  疫苗的原理是藉由被动抗原刺激,使身体产生因应的抗体来对抗疾病。临床上最常见的应用便是小朋友的预防保健疫苗注射,在还没得水痘前先用疫苗诱导B细胞产生对抗水痘病毒的抗体,有一天,水痘病毒即使侵犯身体,在来不及发病之前便会被抑制清除乾净。抗体本身不会直接杀死病毒,但会活化免疫系统的其他成员,如杀手细胞、补体、细胞激素等清除敌人。长久以来,要针对癌症开发疫苗是不容易的,如同在2016年引起新闻及产学界极度注目的浩鼎生技案中的新药,便是一个疫苗类药物。

  这个疫苗名称为OBI-822/OBI-821,目标是诱使刺激病人的B细胞产生针对Global-H专一的抗体,而Global-H是一种在许多癌细胞表面都会表现的醣蛋白,当抗体结合在癌细胞表面,便能活化免疫系统来清除癌细胞。在2016 ASCO发表的乳腺癌相关结果不如人意,比较接受疫苗注射组和没接受疫苗组,转移性乳腺癌病人的疾病无恶化存活期没有差别。但是,也观察到接受疫苗注射的病人若能有效制造出有用抗体,会有明显较好的预后(据统计学差异)。这个现象的意义是什麽,现还无法确定,不过,下一个临床研究正在筹画,将重新设计试验架构,进一步探索乳腺癌的癌症疫苗预防治疗的可行性和效果。另一个NeuVax 疫苗是针对HER2阳性乳腺癌,在第二期临床试验也看到明显预防乳腺癌复发效果,现正进行第三期试验。

  其他可能的并用治疗,如IDO抑制剂,OX40抑制剂,LAG3抑制剂,TIM-3抑制,HER2蛋白胜肽,免疫轴突细胞培养输入治疗,基因改造T细胞,都正在临床试验中。

  免疫治疗仍有一些与化学治疗不同的免疫治疗相关副作用需特别注意,如肝炎,间质性肺炎,皮肤炎,关节炎,心肌炎,或是脑下腺炎造成内分泌功能异常等,目前医学界在癌症治疗领域积极研究的免疫治疗主要是免疫检查点抑制剂的各种标靶药物,针对其他类型的免疫研究很少。在乳腺癌的研究领域目前仍局限在转移性乳腺癌。坊间盛传的细胞治疗,不管是免疫干细胞,树突细胞,或是杀手细胞,均无法以正规临床试验证实结果并发表研究,效果无法被公评。尽管目前乳腺癌方面的研究结果并不如黑色素癌醒目,然在许多临床试验投入研究下,寄望未来能有更多的指标,让我们对如何催(唤)醒体内的免疫细胞来消灭癌症有更多应用,让免疫治疗在乳腺癌的应用上有更好的进展。


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