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[治疗药物] CDK 4/6抑制剂是什么?适用于哪种类型的乳腺癌?

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发表于 2017-12-25 18:05:30 | 显示全部楼层 |阅读模式
  一般细胞(包括癌细胞)要分裂复制成两个细胞,都要经过细胞分裂周期,而细胞周期素激酶4/6(CDK 4/6)是促进细胞分裂周期的重要蛋白质。细胞周期素激酶抑制剂(CDK 4/6 抑制剂)是抑制细胞周期素激酶的作用,进而停止细胞的分裂周期,也就是抑制癌细胞的分裂复制。目前经美国FDA核准两个CDK 4/6 抑制剂:Palbociclib 、Ribociclib。另外有一个积极进行临床试验的Abemaciclib,共三种药。(PS.胞周期素激酶4/6抑制剂)

  转移乳腺癌荷尔蒙治疗的新纪元

  以前荷尔蒙受体阳性ER(+)的转移乳腺癌,皆会单独使用荷尔蒙治疗,但2012年的临床试验BOLERO-2结果:Everolimus (以mTOR为标靶)加荷尔蒙治疗比单独荷尔蒙治疗效果好。2015年的试验结果显示Palbociclib 加荷尔蒙治疗比单独使用荷尔蒙治疗的效果好,使转移乳腺癌治疗方法进入新纪元,成为标靶型荷尔蒙治疗(Targeted hormonal therapy) 或称为合并标靶荷尔蒙治疗(Combine target hormone therapy)的新时代。

  CDK 4/6抑制剂适用于哪种类型的乳腺癌?

  实验室研究及临床试验结果显示,CDK 4/6抑制剂在荷尔蒙受体阳性ER(+)且标靶阴性HER2(-)的转移乳腺癌特别有效,至于荷尔蒙受体阳性ER(+)且标靶阳性HER2(+)的乳腺癌是否有效,要等待目前正在进行的临床试验PATRICIA trial 的结果而定。

  CDK 4/6抑制剂的副作用

  从Palbociclib 的临床研究得到的讯息,比较须要注意的副作用包括嗜中性白细胞减少症、肺栓塞和致畸胎毒性。PALOMA-2的临床研究报告:Palbociclib + Femara 的副作用包括了嗜中性白细胞减少症 (75%)白血球减少症 (43%),疲劳 (41% ),贫血症 (35%),感染(31% ),恶心 (25%),,口腔炎 (25%),腹泻 (21%)血小板减少症 (17%),食慾下降(16%),呕吐 (15%),无力(13%)。但针对Palbociclib 使用者的生活品质分析,与对照组的病人没有差异。

  CDK 4/6抑制剂在转移乳腺癌第一线的治疗效果如何?

  临床试验PALOMA-2 trial 结果显示:Palbociclib + Letrozole(复乳纳)在荷尔蒙受体阳性标靶阴性的转移乳腺癌第一缐的疾病不恶化PFS(Progression free survival)是24.8个月,比对照组单独使用Letrozole 的14.5个月,多了10.3个月。另一个临床试验Monaleesa-2 trial 2017新的报告:Ribociclib + Letrozole 在转移乳腺癌第一缐的疾病不恶化是25.3个月。显示CDK 4/6抑制剂在转移乳腺癌有很显着的疗效。

  CDK 4/6抑制剂在转移乳腺癌第二线的治疗效果如何?

  临床试验PALOMA-3 trial 的结果:Palbociclib + Fulvestrant 的在转移乳腺癌第二缐的疾病不恶化PFS是9.5个月,比对照组单独荷尔蒙治疗的Fulvestrant 的疾病不恶化3.8个月,有明显延长。另外一个临床试验MONARCH 2 trial的结果:Abemaciclib + Fulvestrant 在转移乳腺癌第二缐的疾病不恶化(PFS)达到16.4个月。Control arm 的Fulvestrant monotherapy 的PFS 是9.3个月。但是两个trial 的收案条件不同,两个trial不能相提并论。

  CDK 4/6 抑制剂可以单独服用,还是一定要搭配荷尔蒙治疗?

  临床试验MONARCH 1 trial 结果:收案的病人是比较后缐的转移乳腺癌,单独使用Abemaciclib ,疾病不恶化可达到6个月。但今年2017的另一临床试验TREnd trial 结果:收案病人为二三线转移乳腺癌,单独使用Palbociclib 的疾病不恶化是6.5个月,但Palbociclib + 荷尔蒙治疗的疾病不恶化却达10.8个月。显示CDK 4/6 抑制剂单独使用有其效果,但CDK 4/6 抑制剂若合并荷尔蒙治疗比单独使用效果更好。

  CDK 4/6 抑制剂可以使用在停经前的转移乳腺癌吗?

  已经发表的CDK 4/6抑制剂的研究报告都是收案停经后的转移乳腺癌病人,要真正了解停经前转移乳腺癌是否有效可能要等到两个进行中的临床研究的结果:Monaleesa-7 及MonarchE 。Monaleesa-7 trial 收案的病人是停经前转移乳腺癌,看CDK 4/6抑制剂合并每个月施打停经针(Ovarian suppression )合并荷尔蒙治疗的效果如何?另外一个临床试验MonarchE trial 是Abemaciclib 使用于早期乳腺癌术后辅助治疗的研究,收案病人不管停经前停经后都收入案,停经前的病人大半使用泰莫西芬Tamoxifen + Abemaciclib 。理论上,CDK 4/6抑制剂及荷尔蒙治疗是两个不同的抗癌途径,推测停经前停经后都应该有效。但依目前已发表的文献,建议停经前使用CDK 4/6抑制剂时,宜合并使用每个月停经针。

  使用CDK 4/6抑制剂病人无效(疾病恶化)之后应该接续化学治疗或荷尔蒙治疗?

  临床试验PALOMA-1 trial 的初步追踪研究显示:进入临床研究的病患,使用CDK 4/6抑制剂无效之后,后续使用化学治疗,平均使用化疗57天就必须转换其他治疗,但未使用过CDK 4/6抑制剂的病患,则后续使用化学治疗的时间则为136天。这结果显示,CDK 4/6抑制剂的使用者有可能影响到后续化学治疗的疗效,这个结果有待进一步观察其他大型临床试验的结果。

  脑部转移的乳腺癌使用CDK 4/6抑制剂有效吗?

  2016年美国临床肿瘤医学会ASCO年会的海报(编号526)发表:有三位荷尔蒙受体阳性ER(+)转移脑部的乳腺癌,在脑部手术前先给予5天的Abemaciclib 治疗,后进行脑转移肿瘤切除手术,经检验脑转移肿瘤内、脑脊髓液CSF、血浆Plasma三者的Abemaciclib 或其有药效的代谢物(active metabolites)的浓度,发现脑脊髓液内(CSF)与血浆内(Plasma )内的浓度相当,脑转移肿瘤内的浓度甚至略高于Plasma ,所以Abemaciclib 是可以通过脑BBB而进入脑组织及脑转移肿瘤内的。2017年ASCO 年的海报(编号1019):有23个病例荷尔蒙受体阳性转移脑部的乳腺癌,以Abemaciclib 治疗,部分反应(Partial response):8.7%,稳定超过6个月(SD>=6m):8.7%,临床有益率(Clinical benefit rate) 17.4%。CDK 4/6抑制剂用于脑转移病例,虽然有些效果,但还不是很强的效果。

  有什麽生物标记(Biomarker)可以预测CDK 4/6抑制剂有效或无效?

  目前的研究报告,没有什麽特别的生物标记(Biomarker),可以用来预测那一个病人服用 CDK 4/6 抑制剂有效或无效。

  是不是每一个荷尔蒙受体阳性转移乳腺癌第一缐都应该使用CDK 4/6抑制剂?

  第一线转移乳腺癌使用CDK 4/6 抑制剂可以延长疾病不恶化时间,延长病人不必接受化疗的期间,但因为CDK 4/6抑制剂目前健保仍未给付,自费一个月10几万,可能不是每个病人都付得起,几个医学会专家医师演讲建议:手术后仍在服用辅助荷尔蒙治疗中复发的病人(表示荷尔蒙抗药性)及无病存活期短的病人(disease free interval)应该更是使用CDK 4/6抑制剂适当的病人。

  未来对CDK 4/6抑制剂的展望

  1.期待CDK 4/6抑制剂对停经前乳腺癌有效。

  2.期待CDK 4/6抑制剂对荷尔蒙受体阳性ER(+)且标靶阳性HER2(+)的乳腺癌有效。

  3.期待CDK 4/6抑制剂在早期乳腺癌的辅助治疗可以降低复发率。(Palbociclib 的Pallas trial 及Abemaciclib 的MonarchE 都是早期乳腺癌辅助治疗的研究)。

  4.期待CDK 4/6抑制剂的三重疗法(Triplet)有效,三重疗法就是两个标靶路径加上荷尔蒙治疗(例如CDK 4/6抑制剂 + Everolimus +荷尔蒙治疗)

  5.期待CDK 4/6抑制剂能明显延长转移乳腺癌的整体存活率。


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