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[治疗药物] 乳腺癌脑部转移的药物选择(包括HER2阳性)

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发表于 2017-12-25 18:10:03 | 显示全部楼层 |阅读模式
  乳腺癌的治疗在过去几年有了明显的进展,现在许多的早期乳腺癌病患在接受过完整的治疗后,有许多的病患可以宣告"治癒"了。即使是转移性乳腺癌的病患,其中位数存活期,尤其是贺尔蒙阳性以及人类上皮受体因子2 (Human epidermal growth receptor-2, HER2)阳性的病患,更是有长足的进步。现在如果是贺尔蒙阳性的病患,即使是在转移性疾病的状况下, 仍然可以有三至四年的中位数存活时间;HER2阳性病患,根据最新的CLEOPATRA第三期大型临床试验,甚至可以有到达四年半的中位数存活时间。

  不过因为全身性药物治疗的进步以及病人存活的延长,目前在临床上对于转移性乳腺癌的病患观察到一个趋势:发生脑部转移的病患的逐渐增加。全身性治疗多为注射或是口服的药物治疗,包括了贺尔蒙药物、标靶药物、以及化疗药物。不过这些药物都有一些特点,也就是对于脑部组织的穿透力远不如其他器官。脑部的血管因为有特殊的低通透度血脑屏障 (blood-brain-barrier, BBB),许多的化疗药物或是标靶抗体药物皆无法通过,只有分子量较小的小分子标靶药物或是亲油性的药物才比较容易通过。因此,乳腺癌治疗药物相对而言在脑部是偏低的。也或许是因为这样的关系,所以才会在其他器官都控制越来越好的状况下,反而有近来脑部肿瘤转移逐渐上升的趋势。目前已经知道与乳腺癌脑部转移相关的危险因子包括了: 较年轻的发病年龄、较多颗淋巴结转移、复发间隔时间短以及HER2 阳性表现等。如果从初诊断发现脑转移,一般而言则是三阴性乳腺癌有从诊断到脑部转移的间隔最短。另外一个可能跟脑部转移有关的相关因子是HER2 的阳性表现。在所有的脑部转移乳腺癌中, HER2阳性是相对多数的。也有一些研究说明有HER2过度表现的乳腺癌细胞,比较容易转移到脑部。最近也有发现原本不是HER2 阳性表现的乳腺癌病患,在脑转移的肿瘤中发现过度表现的HER2蛋白质或是HER2 基因突变,也间接指出HER2分子的活化在中枢神经转移里面也是扮演的重要的角色。除了脑部转移,有时病患也会出现有脑膜或是脑脊液内的肿瘤转移。若有脑膜转移的预后甚至比单传的脑转移预后更差。通常脑膜转移多发生在第四期的晚期,不管是HER2阳性、三阴性、甚至是贺尔蒙阳性的病患,在治疗晚期都有可能会发生脑膜转移。

  目前在乳腺癌的脑部转移治疗中,最有临床治疗效果证据的便是lapatinib 以及化疗药物 capecitabine 的合并使用。这个组合最早是发现使用在脑部转移且已经接受过全脑放射线治疗但是肿瘤仍然恶化的HER2阳性病患。Lapatinib 是一个针对表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor; EGFR) 以及 HER2 这两个细胞膜表面受体的小分子标靶药物。由于其小分子的特性,所以相对跟其他针对HER2 治疗的大分子量标靶抗体如 trastuzumab (贺癌平) 比较而言,能够穿透BBB而到达脑部的比例相对比较高。一旦lapatinib 可以进入到中枢神经内的癌细胞内,便可以抑制HER2 受体的活化,进而造成癌细胞死亡。Capecitabine 是一个口服的化疗药物,其特殊的使用方式是口服每两个礼拜休息一个星期,每三周为一个周期。大部分的化疗药物对于 BBB的穿透力不佳,但是 capecitabine 算是化疗药物里面少数对于脑部穿透力较好的药物。Lapatinib 以及 capecitabine 两种药物的组合对于HER2阳性的脑转移病患,大概可以有两成至三成的有效反应率。而对于之前完全没有接受过脑部治疗 (包括全脑放射线治疗)的病患,在一些文献中报导甚至有高达六成的反应率。不过,这两种药物合并使用注意腹泻以及手脚皮肤发红刺痛手足症的副作用。两者副作用多有重叠,所以许多病人有时需要调整药物的剂量才能在副作用与药物疗效间取得一个平衡。除了 lapatinib 外,另外一个针对 EGFR 以及 HER2 的标靶药物 afatinib 也是在台湾有取得治疗肺癌适应症的药物。但是此药与化疗药vinorebline 合并使用在HER2阳性脑转移的乳腺癌病患的效果未有明显的额外帮助,所以在临床上较少使用于治疗乳腺癌脑转移的病患。

  虽然说之前有提到针对HER2 的抗体标靶药可能因为药物大小的物理限制而无法进入脑部,但是近来已经有几个案例报告一些大分子的抗体标靶药物可能是有效果的。其中最多人有报告过的便是 T-DM1(trastuzumab-emtansine; 贺癌宁)。在几个回溯性报告中, HER2阳性病患使用 T-DM1而有效的效果约为二至三成。至于为何大分子抗体药物可以通过 BBB,目前最有可能的原因是BBB在脑部转移的肿瘤在生成的过程中已经被部分破坏所以大分子药物也有机会可以进入中枢神经治疗。藉由可以产生放射线同位素的 trastuzumab (T-DM1的主要标靶抗体) 的影像判读,在HER2阳性的脑转移病患的确可以发现 trastuzumab 顺利分布到脑肿瘤中而产称显影的情形。不过 T-DM1的在脑转移肿瘤的适用性仍属于少数案例,目前并不会建议放在脑部转移药物治疗首选。

  若非HER2阳性的病患已有脑部转移,目前的药物治疗仍然是以化疗药物为主。2017年的美国临床癌症医学会年会 (ASCO Annual Meeting)有发表CDK4/6 抑制标靶药物 abemaciclib使用在贺尔蒙阳性脑转移的病患,约有 10% 的病患有脑部肿瘤大小有改善,值得持续了解与追踪。抗贺尔蒙药物多难以达到脑部,仅有零星个案报告,所以不建议单独使用于有脑部转移的贺尔蒙阳性乳腺癌病患。

  除了以上相关药物外,目前在台湾也有一个标靶药物配上化疗的组合处方使用于有脑转移的乳腺癌病患。这个处方的简称为 BEEP,是由贝伐单抗 (Bevacizumab, Avastin ?), 白金 (cisplatin) 以及 VP-16 (etoposide) 这几个药物组合而成。贝伐单抗是一个抑制血管新生的抗体标靶药物,目前在台湾的适应症包括的转移性乳腺癌、大肠癌、肾脏癌、脑癌等。经由实验室以及一些临床上治疗前后的检体发现,癌症化疗药物治疗的效果不佳其中一个原因是因为肿瘤旁快速生长的未成熟血管通透性过高,造成血管内液体的大量渗透至肿瘤周边而导致肿瘤细胞周旁的压力提高而形成阻力,间接让化疗药物无法达到癌细胞处。抑制血管新生的药物可以改变肿瘤血管的通透度,造成所谓的血管正常化,进而改善化疗药物的治疗效果。所以 BEEP 这个处方的使用方式是贝伐单抗会早化疗一天先给予,隔天才会给予化疗。这跟一般HER2 相关的抗体标靶药都会同一天跟化疗一起给予有些许不同。在一个由台湾多个医学中心合作的第二期临床试验中,35位脑转移且皆经历过全脑放射线治疗但是仍然有脑部肿瘤恶化的乳腺癌病患,在接受六个周期的BEEP后, 有70%的病人脑部肿瘤有明显的缩小。目前另有一个相关的临床试验也是在测试在全脑放射线治疗前给予 BEEP 是否可以加强全脑放射线治疗的控制效果与时间。

  对于脑膜转移的病患,选择相对更少一些。目前主要的注射方式多为使用脊髓腔内 (intrathecal; IT) 药物注射以增加可达到脑膜及脑脊液内的药物浓度。在乳腺癌最常使用的药物便是 methotrexate。若不使用 IT 注射 methotrexate,有时也会使用高剂量的静脉注射 methotrexate 来帮助药物达到脑膜的肿瘤。对于HER2 阳性的病患,有时也会使用直接脑脊髓腔内注射 trastuzumab。

  总结而论,虽然说目前转移性乳腺癌的治疗已经有所进步,但是脑部转移以及其他中枢神经部位的转移治疗仍有许多进步的空间。现在已经有许多的人力以及资源投入这方面的研究与药物治疗,希望我们有朝一日也可以看到更好的治疗效果与选择。

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