肺癌 靶向药 PD-1

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使用AZD9291一年,开始耐药,怎么办???

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发表于 2018-1-9 10:35:09 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 蓝色de缘分 于 2018-1-9 10:38 编辑

去年,易瑞沙耐药,5月底开始服用“神药”AZD9291(原料药),一年了,也开始耐药了,怎么办???

总得寻求一条继续生存的路。


一、第一个想到的就是PD-1、PD-L1免疫治疗。

1.PD-1、PD-L1是什么东东?
PD-1(programmeddeath 1),全称程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。其配体PD-L1(programmed cell death-Ligand 1,又称CD274)也可作为靶点,相应的抗体也可以起到相同的作用:肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1,当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后,可以传导抑制行信号,T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

2.PD-1、PD-L1免疫治疗有效吗?
PD-1由美国前总统“代言”。美国前总统卡特因为黑色素瘤脑转移在2015年8月开始使用PD-1抑制剂Keytruda,12月份磁共振检查宣布未找到可见肿瘤,2016年3月卡特在家乡宣布在医生的建议下停药,卡特康复了!不仅仅是恶性黑色素瘤,PD-1目前已经陆续被美国FDA和欧盟EMA批准用在非小细胞肺癌、肾癌的治疗中,霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、头颈部鳞癌也正在审批当中。

已经被批准上市的两种PD-1抑制剂为百施美的Opdivo和默沙东Keytruda。目前,O和K都已通过FDA审批,用于治疗复发或者转移的晚期非小细胞肺癌。临床试验ORR数据(ORR代表客观缓解率,即肿瘤可见缩小30%以上的患者比率):Keytruda要求使用者是PD-L1阳性,客观缓解率为21%。但PD-L1阴性,客观缓解率也有10%。Opdivo对PD-L1表达没有作要求,客观缓解率为19%。

但是,另有数据表明,EGFR靶向治疗有效的,无论O和K,客观缓解率均不到16%。我们咨询的医生均不建议现在就使用PD-1,再加上PD-1目前价格还有点小贵,那就先候着吧。

二、再看看其他的靶向药。

目前,肺腺癌(ADC)已被认为是一系列不同分子亚型的疾病,是由各种不同的肿瘤驱动基因突变引发的。驱动基因突变主要会引起下游各细胞信号通路异常,包括丝裂原蛋白活化激酶(MAPK)/胞外信号调节激酶(ERK)或磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB/Akt)通路。驱动基因包括……(太专业了)

就看看ALK 和 ROS1。

1.二代ALK 抑制剂艾乐替尼比克唑替尼有更高的颅内活性,包括对软脑膜癌病的活性。该药已获得 FDA 批准用于治疗 ALK 阳性且克唑替尼难治性/不适用的 NSCLC 患者。ALK 抑制剂的连续使用能够增加患者的OS,一些ALK阳性患者达到了大约5年的 OS。
2.一代ALK克唑替尼已在2016年3月被FDA批准治疗晚期转移性 ROS1 阳性 NSCLC 患者。克唑替尼Ⅰ期临床试验治疗 ROS1 阳性患者能带来较高的总缓解率。
3.三代 ALK/ROS1 抑制剂 Lorlatinib 能够克服 ALK 耐药突变(不包括 ALK L1198F),目前已在进行治疗ALK 阳性和 ROS1阳性NSCLC 患者的Ⅱ期试验(NCT01970865)。
综上,如ALK/ROS1阳性,用药还是有保障的。

不过,用药前还得先咨询一下专业人士——医生,但咨询情况很没意义。我还是简单说一下吧。

时间在2016年6月中旬。

我们:病情描述。肺腺癌,2008年手术;2010年复发,化疗种类多多、次数不清;2012年3月,化疗没效了,身体也吃不消了,基因检测全是阴性,傻眼了(费钱费精力),没法子了,只能先试试易瑞沙,结果有效,一直到2015年5月。然后,盲试靶向药9291(为主),间隔服用2992、凡德他尼、阿西替尼、阿帕替尼等。现在又有进展了,下一步这么办?可不可以PD-1?

医生:不建议现在PD-1。肺癌基因突变种类很多,从新做个全套的基因检测,再从检测结果看看有没有好的办法,原来的时间太长没什么意义。检测需要穿刺活检,穿刺活检前需进行及相关血液指标。

我们:行!就做个全套的基因检测。

于是增强CT(预约3天,报告再1天)、抽血化验。

医生:穿刺难度很大,风险较大,必须住院,可能需要抢救。从CT看,数量很多,但分散(肺腺癌,多发性、周围型),即使取到活检也不一定有代表性(可能还有不同的基因突变)。

我们:你看看我、我看看你。算了,回家,自己想办法吧。

再说说用ALK/ROS1的药吧。盲试,本人以为还是得盲试。吃易瑞沙的时候,基因检测还全多是阴性呢。当然,盲试也要有个周全的准备。

三、最后的期待EGFR第四代靶向药

AZD9291耐药了,大部分患者是因为EGFR这个基因又产生了更可怕的突变:C797S;但是人类怎么能轻易服输呢,面对变化多端的癌细胞,我们要不断开发新药呀。

世界顶尖学术杂志《nature》发表了一篇重磅文章,宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药,如果成功上市,应该算第四代靶向药了。

1.神药长这样,叫做EAI045。反正药物都是从一堆化合物中筛选和优化出来了,名字是药厂随便取的,反正看不出什么门道。
2.效果。EAI045和爱必妥联合:小鼠模型中,有效率接近80%。用于一代药物耐药,有T790M突变的病人,已经有神药AZD9291可以吃了,但这个新药和爱必妥连用,似乎也挺好,在小鼠模型中,有效率高达80%左右。用于吃AZD9291耐药,有C797S突变的病人,这个新药和爱必妥连用,在小鼠模型中,有效率也高达80%(5只老鼠,4只有效。)
让我们一起期待,这个药物进一步优化,早日临床试验。

四、其它靶点。概率太小,不能盲试。但也说说,反正是复制粘贴,也许......。

1.BRAF 突变。属于 KRAS 下游的 RAF 激酶家族的 BRAF 突变(最常见为 V600E 突变)大约占 NSCLC 患者的1%-3%,更常见于吸烟者。与早期的一系列数据相一致,第一项前瞻性试验(BRF113928)显示达拉菲尼治疗 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者的缓解率达到了40%。加入 MEK 抑制剂曲美替尼能将总缓解率增至63%。维罗非尼同样具有治疗活性。
2.KRAS 突变。更常见于吸烟者的 KRAS 突变在肺腺癌患者中大约占20%-25%,肺鳞癌中大约占4%。到目前为止,没有已证实的治疗 KRAS 突变的靶向药物。随机 Ⅱ 期试验中,在多西他赛中加入 MEK 抑制剂司美替尼改善了中位 OS(9.4个月 vs. 5.2个月)但加入厄洛替尼未能改善患者结局。曲美替尼联用培美曲塞或多西他赛显示出有希望的活性。在初期获得有希望的结果后,MEK 抑制剂 Tivantinib 联用厄洛替尼的方案在Ⅱ期试验中宣告失败。前临床数据支持雷帕霉素哺乳动物靶蛋白(mTOR)抑制剂和粘着斑激酶(FAK)抑制剂为可能的治疗策略,同时免疫检查点抑制剂也可能非常具有活性。基于三个共存基因突变,即丝/苏氨酸激酶11(肝激酶 B1)、肿瘤蛋白 p53、细胞周期依赖激酶抑制剂 2A/B,三种主要的 KRAS 突变 ADC 亚型不同的生物学特征和治疗弱点也已被发现。
3.RET 重排。RET 原癌基因约占 NSCLC 患者的1%-2%,一部分与年龄更小或轻度吸烟史相关,尽管在欧洲,大量患者中位年龄62岁,一部分有重度吸烟史。RET 肺癌对培美曲塞、卡赞替尼和凡德他尼有较好的应答。前临床研究同样支持艾乐替尼、舒尼替尼和索拉非尼治疗此类患者。
4.MET 扩增。MET 原癌基因酪氨酸激酶受体(MET)是一种肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体。MET 扩增与预后更差相关,大约20%肺癌患者表现出 MET 扩增。各种 MET 抑制剂,包括克唑替尼和 Tivantinib 已显示出临床活性。在第一项报道 MET exon 14 剪接突变(ADC 患者中约占4%)的文章显示克唑替尼和卡赞替尼有显著的活性。MET exon 14 跳跃突变在肉瘤样癌中发生率很高,这是一种预后很差的罕见低分化非小细胞癌。(比例高点,但似乎与ALK用药类似)
5.NTRK1。由神经营养因子酪氨酸激酶1(NTRK1)重排造成的癌症基因高亲和性神经生长因子受体(原肌球蛋白受体激酶 A)蛋白融合,是一种罕见的 NSCLC 驱动基因,报道显示突变率小于1%-3%。正在进行的原肌球蛋白受体激酶抑制剂(Entrectinib 和 LOXO-1)相关临床试验对 NSCLC 患者和其它组织学癌症患者开放,并已表现出初期缓解。
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