肺癌 靶向药 PD-1

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黑色素瘤靶向治疗与PD-1/PD-L1免疫疗法

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发表于 2018-2-6 23:23:01 | 显示全部楼层 |阅读模式
  我们先来看黑色素癌的靶向治疗。在一个正常细胞的生长过程中,身体跟细胞本身会有的很多的讯息传递因子负责告诉细胞什麽时候要生长、分化,甚至死亡。这些讯息传递因子,是细胞核中的基因经过一连串的转化而产生的蛋白质产物。细胞在成长的过程中,基因会产生突变让这些讯息传递失调。如果不同的基因突变累积,造成细胞的生长、分化完全不受控制,最后就会成为所谓的癌细胞。其中,某些癌细胞的生长,会特别依赖某些少数突变后的传递因子带来的生长讯息传递。如果我们能找到这些突变的基因,再把他们的产物当作靶子攻击。让肿瘤细胞无法接受到这些讯息,肿瘤细胞就无法生长。这种治疗概念就是所谓的靶向治疗。

  在黑色素癌细胞中,讯息传递因子BRAF基因的活化对肿瘤的生长非常重要,而其中最常见基因的突变是在V600这个位置上。针对这个突变的药物治疗有Zelboraf (学名:Vemurafenib)和Tafinlar (学名:Dabrafenib)两种。靶向治疗相较于免疫治疗,有较高的反应率能让肿瘤快速的缩小。在BRAF基因突变阳性的病人身上,反应率能到大约50~60%。但是靶向治疗的反应率虽高,却不像免疫治疗能带来长期的存活。而除了针对BRAF基因突变的药物之外,抑制BRAF下游传递因子MEK的药物Mekinist (学名:Trametinib)也同样被证明对于BRAF基因突变的病人有效,该药已于2013年在美国上市。另外,目前发现同时使用抑制BRAF及MEK的药物,除了能让反应率上升到大约70%,同时也能让病人的存活时间比起单独使用BRAF抑制剂更加延长。除了最常见的BRAF 基因突变之外,一些较为少见的基因突变也可以作为治疗的靶向,对于c-KIT基因突变阳性的黑色素癌,一些研究显示基利克/Glivec (学名:Imatinib)具有治疗效果。对于NRAS突变的黑色素癌,也有新的药物MEK162正在进行临床的研究。

  我们再来谈谈新的免疫疗法。之前提过,旧的免疫疗法好像帮免疫系统踩油门,增强免疫系统来对抗肿瘤。新的免疫疗法的概念则完全相反。癌细胞为了能躲避身体免疫系统的追杀,会用各种不同的方法去干扰身体的免疫系统。其中一种方式就是藉由活化免疫系统的控制因子,进而让免疫系统无法攻击癌细胞。新的免疫疗法就是去抑制这些控制因子,减少癌细胞对免疫系统的影响,免疫系统就能恢复原本的功能。相对于传统免疫治疗的是踩油门,新的免疫治疗则是把煞车松开。

  目前已经被应用在临床治疗转移性黑色素癌的控制因子有两个:CTLA-4与 PD-1。抑制CTLA-4的抗体Yervoy (学名:ipilimumab)较早被发现,在临床试验中虽然对肿瘤的反应率只有10%左右,但是长期存活率提升到大约20%,因为以上临床研究的成功,益伏已在2011年于美国上市。而针对PD-1的治疗也一样在临床试验中取得成功,除了肿瘤反应率达到30~40%之外,它同时也保有免疫治疗能帮助病人得到长期存活的特色。不同于传统的免疫治疗,它们的副作用的发生率比较低,患者的耐受性也比较好。然而,免疫相关的严重副作用还是会发生甚至致命。这些副作用一旦发生,就须要由受到免疫治疗相关训练的医师处理,才能将伤害减到最低。目前已经上市的PD-1的药物有两个:Keytruda (学名:Pembrolizumab)及Opdivo (学名:Nivolumab)在2014年分别于美国及日本上市。现在Yervoy已经被美国核可在转移性黑色素癌的第一线及第二线治疗,Keytruda及Opdivo则是使用在Yervoy治疗过后病情仍然恶化的转移性黑色素癌患者。

  因为免疫治疗的巨大成功,CTLA-4 的发现者詹姆斯艾利森(James P. Allison)与PD-1的发现者本庶佑(Tasuku Honjo)获得了第一届唐奖生技奖的肯定。同时,免疫治疗也因为CTLA-4与PD-1的成功,以及CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)等其他癌症免疫疗法的发现而被科学(Science)期刊选为2013年度最重要的科学突破。然而,免疫治疗的巨大成功只是一个开端。目前也有一些研究的初步报告可以看到并用PD-1跟CTLA-4的治疗会有很好的疗效。除了现有的两个控制因子,针对新的控制因子开发治疗药物的研究也不少。在黑色素癌的治疗当中,免疫治疗的发展方兴未艾。我们仍然期待之后的免疫治疗能够有更大的突破。

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