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[治疗方案] 胃癌靶向治疗的5种作用途径

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发表于 2018-2-26 16:23:24 | 显示全部楼层 |阅读模式
  胃癌“靶向治疗”主要针对(1)HER-2/neu生长因子接受体路径、(2)上皮生长因子接受体路径(EGFR)、(3)癌“血管新生”(angiogenesis)路径、(4)mTOR磷酸化激酶路径、(5)其他重要路径等,多已进入临床试验研发阶段,初步结果方兴未艾,这些进展均需要大型的第三期前瞻性临床试验来验证。

  第一大类:HER-2/neu生长因子接受体路径

  HER-2/neu生长因子接受体路径的抑制最初源起于以trastuzumab(Herceptin)治疗“HER-2/neu的高度表现的”乳腺癌,第一个胃癌成功的靶向治疗便是trastuzumab并用化学治疗,用于治疗“HER-2/neu的高度表现的”胃癌。

  根据一多国、多中心“第三期”临床试验(简称ToGA研究),针对HER-2/neu的高度表现之胃癌与胃食道交界腺癌病人,进行XP(cisplatin/capecitabine)或FP(cisplatin/5FU)“第一线”复方化学治疗,随机分配并用trastuzumab与否(+/-trastuzumab)之第三期研究,结果已于西元2009年美国临床肿瘤医学会年会(ASCO2009)首次发布。针对“HER-2/neu的高度表现的”(这是trastuzumab治疗的基本先决要件)胃癌与胃食道交界腺癌病人,进行XP(cisplatin/capecitabine)或FP(cisplatin/5-FU)复方化学治疗并用trastuzumab,与仅使用复方化学治疗(XP或FP)的对照组比较。结果显示:并用trastuzumab组可有效多延长约+2.7个月中位数(median)总存活期间(13.8个月,优于11.1个月,P值=0.0046),而且可以有效提昇+1.2个月中位数(median)无肿瘤恶化存活期间(6.7个月,优于5.5个月,P值=0.0002),且略提高肿瘤缓解率。

  第二大类:上皮生长因子接受体(EGFR)路径抑制

  EGFR在50-60%晚期胃癌组织中高度表现与异常活化,EGFR为靶向的抗癌药物,是胃癌治疗的重要发展方向。

  吾人研究显示EGFR单株抗体cetuximab(Erbitux)对人类胃癌细胞有抑制效果,并且对cisplatin与5-FU有化学治疗增敏效果。上皮生长因子接受体(EGFR)单株抗体药剂(cetuximab,Erbitux)合并顺铂cisplatin与每周24小时持续注射高剂量5-FU与活性叶酸leucovorin化学治疗(HDFL),用于“第一线”治疗转移性,或复发晚期无法切除的胃癌患者。

  然而,多国、多中心针对胃癌与胃食道交界腺癌进行XP(cisplatin/capecitabine)“第一线”化学治疗并用cetuximab与否(+/-cetuximab)之“第三期”临床试验(简称EXPAND研究),结果已于2012年欧洲肿瘤医学会年会(ESMO2012)首次发布。化学治疗并用cetuximab治疗组中位数存活期9.4个月,单独化学治疗组10.7个月,结果并未达到统计上显着差别,甚至并用cetuximab有较差的结果趋势。主要差别极可能是选用了口服capecitabine化疗,若能选用每周24小时持续注射(infusional)高剂量5-FU与活性叶酸leucovorin化学治疗(HDFL),可能有较正面的结果。

  Lapatinib(拉帕替尼)是一个HER1(也就是EGFR)与HER2的双靶向小分子抑制剂,在一个“第三期”的研究(简称TYTAN研究)中,用于“第二线”治疗HER2高度表现之FISH阳性的胃癌病人,治疗组使用太平洋紫杉醇(Paclitaxel)并用Lapatinib(拉帕替尼)(P+L),对照组单独使用太平洋紫杉醇(Paclitaxel,P),结果P+L组中位数存活期11.0个月,单独化疗P组8.9个月,风险比0.84(0.64-1.11),结果并未达到统计上显着差别(p值=0.2088>0.05),结果并不理想。

  Lapatinib(拉帕替尼)有另一个“第三期”的研究(简称LOGiC研究)用于“第一线”治疗HER2高度表现的胃癌病人,治疗组使用CapeOx双方化疗并用Lapatinib(拉帕替尼)(+L),对照组使用CapeOx双方化疗并用安慰剂(+P),结果CapeOx+L组中位数存活期12.2个月,对照组CapeOx+P之中位数存活期10.5个月,风险比0.91(0.73-1.12),并未达统计上显着差异(p值=0.35),结果不尽理想。

  第三大类:癌“血管新生”路径

  抑制生长中的癌血管新生是一个治疗学的方向,胃癌有证据支持癌血管新生与肿瘤生长与远处转移密切相关。

  Bevacizumab(Avastin,阿瓦斯汀)是一个基因重组的人类化的抗“血管内皮生长因子”(VEGF)单株抗体并用化学治疗,已成功地治疗“转移的结直肠癌”。至于胃癌的治疗初步“第二期”研究结果,bevacizumab并用cisplatin与irinotecan有相当令人鼓舞的治疗效果。

  然而,多国、多中心针对胃癌与胃食道交界腺癌进行XP(cisplatin/capecitabine)“第一线”化学治疗并用bevacizumab与否(+/-bevacizumab)之“第三期”临床试验(简称AvaGast研究),结果已于西元2010年美国临床肿瘤医学会年会(ASCO2010)首次发布。化学治疗并用bevacizumab治疗组中位数存活期12.1个月,单独化学治疗组10.1个月,风险比0.87(0.73-1.03),结果并未达到统计上显着差别(p值=0.10>0.05),结果亦不尽理想。

  Ramucirumab是一个第二型血管内皮生长因子接受体(VEGFR-2)的单株抗体,最新发表的“第三期”安慰剂(placebo)随机分配的对照研究(简称REGARD研究)结果显示,用于“第一线”化疗platinum类或fluoropyrimidine类已失效的胃癌病人,Ramucirumab用于“第二线”治疗可统计上有效延长整体总存活期1.4个月,Ramucirumab组中位存活期5.2个月,安慰剂对照组3.8个月(统计p值=0.0473<0.05)。然而,东亚各国(台、韩、日等)均几乎例行性给予病人“第二线”的化学治疗,如紫杉醇(paclitaxel或docetaxel)、或抗癌妥(irinotecan)等,也可以达到等同Ramucirumab的效果,基于研究伦理的考量,东亚各国医师们不愿意加入有安慰剂对照组的REGARD临床试验。

  第四大类:mTOR磷酸化激酶路径

  研究显示“抑癌基因”PTEN的丧失在50-60%的晚期分化不良的胃癌患者出现。PTEN的丧失,理论上随之下游之Akt活化,继而造成下游mTOR的活化。目前已有mTOR抑制剂,RAD001(everolimus,Afinitor)等,进入临床实用阶段。台大医院研究显示以低浓度的mTOR抑制剂RAD001并用顺铂化合物cisplatin或5-FU,藉此可增进化学治疗的效果,此方向值得积极的进一步进行临床研究。

  然而,多国、多中心针对“第一线或第二线化学治疗已失效”之胃癌患者,进行“第二线或第三线”之RAD001(everolimus,Afinitor)与安慰剂对照组比较之第三期临床试验(简称GRANITE-1研究),研究结果RAD001治疗组中位数存活期5.39个月,安慰剂对照组4.34个月,中位数存活期延长1.05个月,风险比0.90(0.75-1.08),结果并未达到统计上显着差别(p值=0.1244>0.05),虽然中位数存活期延长1.05个月,结果仍不尽理想。结果已于西元2012年美国临床肿瘤医学会胃肠癌会议(ASCO-GI,2012,LBA3)首次发布。

  第五大类:其他重要路径

  针对胃癌,尚有几大类的分子靶向治疗药物也在研究阶段,如:MET抑制剂或单株抗体,FGFR2抑制剂或单株抗体,AKT抑制剂,热休克蛋白(HSP)抑制剂,细胞基质金属蛋白酵素(MMPs)抑制剂,细胞凋亡促进剂,细胞周期CDK抑制剂,Chk1抑制剂等等,然而,临床结果尚未成熟,仍待毒性较低的衍生物出现。

  目前,胃癌的化学治疗学已正式进入高肿瘤缓解率与低治疗毒性的时代,宛如一个根基稳健的小巨人。然而,胃癌各大类“靶向治疗”药物的发展,往往需要并用化学治疗药物为基础,胃癌的“靶向治疗”药物(trastuzumab,ramucirumab等)宛如站在“化学治疗”小巨人的肩膀上眺望远方,目前并不建议单独使用“靶向治疗”药物。显示胃癌的“靶向治疗”药剂方兴未艾,未来仍有很大的可能发展空间。

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