肺癌 靶向药 PD-1

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[PD1/PDL1资讯] IDO抑制剂引爆PD-1/PD-L1肿瘤免疫争夺战下半场

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发表于 2018-4-12 13:41:28 | 显示全部楼层 |阅读模式
3月28日,美国旧金山的肿瘤免疫疗法新锐TempestTherapeutics宣布,获得了7000万美元的B轮融资,用于推进其领先新药IDO抑制剂挺进临床,以及其他免疫疗法产品管线的研发。
PD-1/PD-L1抗体战火蔓延到了联合使用的IDO抑制剂上,这场全球范围内的争夺战也变得愈发激烈起来。
对于PD-1/PD-L1来说,临床机制得到了医生和科学家的认可,研究开发吸引了BMS、默沙东一票药企的加入,抗癌效果还得到了总统先生的肯定,可以说是相当成功了,但它也有自己的烦恼——对大部分实体瘤的有效率只有20%左右。
作为一个抗癌神药,这的确有点尴尬:
Opdivo晚期非小细胞肺癌的临床三期结果显示,鳞癌和非鳞癌的有效率分别是20%和19%;
keytruda晚期头颈癌和肝癌的临床三期结果显示,有效率分别是16%和17%。
怎么样才能再多一些幸运儿呢?科学家们在实验室里孜孜以求,终于找到了一个答案:IDO抑制剂!
IDO是人体色氨酸代谢的限速酶,在分解色氨酸的代谢通路扮演重要角色,色氨酸缺乏会抑制T细胞的效应器功能发挥其免疫调节作用,IDO抑制剂是一种新型免疫治疗药物,可以解除IDO对T细胞的抑制作用。
2017年ASCO会公布了PD-1/PD-L1抗体联合IDO抑制剂的最新临床数据,联合方案可以将有效率提高到35%-50%,将控制率最高达到60%左右!
PD-1/PD-L1在神队友“IDO抑制剂”的助攻下,战斗值飙升,杀死癌细胞效率直接翻倍!
这也就不难理解BMS、默沙东为什么要争相和IDO抑制剂研发企业达成合作的原因了吧~

图片1.png

▲BMS、默沙东与IDO抑制剂研发企业Incyte、Newlink积极开展临床试验
神队友是这样助攻的!
接下来,我们就来聊聊IDO抑制剂是怎么帮PD-1/PD-L1打赢这场战争的。
第一局
免疫逃逸是肿瘤细胞生存的重要技能,它有多种伪装和隐藏自己不被免疫系统识别的方法,比如其表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合后,能让T细胞将其误认友军放过。
于是科学家们研发出了PD-1/PD-L1抗体,让T细胞的PD-1和PD-1抗体结合或者让癌细胞的PD-L1和PD-L1抗体结合,总之,就是不给癌细胞欺骗T细胞的任何机会,于是,T细胞一见到癌细胞,一个猛虎扑食,就打地对方落花流水···
第一局,PD-1/PD-L1抗体完胜!
第二局
癌细胞意识到只靠自己是不够的,还要借助己方的山形地利优势,大力发展新盟友。于是,它在自己的地盘上找到了IDO(indoleamine-pyrrole2,3-dioxygenase),学名是吲哚胺2,3双加氧酶,又称INDO,作为人体色氨酸代谢的限速酶,其能够催化代谢肿瘤微环境中的色氨酸,造成色氨酸短缺。
IDO数量众多,在树突状细胞、巨噬细胞、内皮细胞以及成纤维细胞等很多地方都能见到它活跃的身影,可以说,只要癌细胞在的地方,IDO都会大量表达。
T细胞杀到了癌细胞的地盘时,早就埋伏在路边的IDO使出了三板斧:
1、断粮草
色氨酸是T细胞活化所必须的一种氨基酸,IDO自然要发挥自己作为一个酶的优势——催化色氨酸成犬尿氨酸,让T细胞得不到足够的色氨酸,不能变身成超级赛亚人投入战斗。

图片2.png

▲IDO降解色氨酸示意图,黄色的色氨酸经过IDO催化后变成了深色的犬尿氨酸
2、离间计
色氨酸短缺会让细胞内聚焦起大量的未带电荷的色氨酸转移核糖核酸(tryptophantransferribonucleicacid),这些不安定分子(非稳态化合物)会激活细胞中的应激激酶(GCN2),从而终止效应T细胞的蛋白翻译和激活。
3、反间计
T细胞身边有个Treg细胞,平时总会压制着T细胞想要变身的冲动,IDO把色氨酸催化成犬尿氨酸后,犬尿氨酸便会结合到一个AHR的转录因子上,成功策反(激活)Treg细胞,Treg细胞死命按着T细胞的脑袋,让它无法战斗。

图片3.png

▲树突状细胞里面的IDO将色氨酸降解成犬尿氨酸,其周围T细胞活性被抑制,T细胞由明亮转为灰黑色,Treg细胞“功成身退”
三板斧下来,T细胞被揍地眼冒金星,也就难怪对实体瘤的应答效率不高了。
这一局,癌细胞完胜~~
第三局
T细胞被胖揍后,痛定思痛,重新分析了局势:敌众我寡,不行,我也得找帮手!
在科学家们的大力帮助下,T细胞找到了一个神队友——IDO抑制剂,顾名思义,就是专门来对付IDO这个难缠的家伙的。
IDO抑制剂:什么三板斧,不就是个酶么~保住色氨酸,就没你什么事了!
IDO抑制剂的神助攻下,PD-1/PD-L1抗体这一方势如破竹,重新扭转了战局,完胜!
IDO抑制剂领跑公司Incyte还公布了不少PD-1和IDO强强联手的战绩:
2016年公布的数据
62例患者,罹患的癌症覆盖恶性黑色素瘤、肺癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤等,患者接受PD-1抗体K药(Keytruda)联合Epacadostat治疗后,数据喜人:
19例初治的恶性黑色素瘤病人,4例完全缓解,7例部分缓解,3例疾病稳定;
12例非小细胞肺癌病人,5例部分缓解,2例疾病稳定;
7例子宫内膜癌病人,1例完全缓解,1例部分缓解;
膀胱癌、头颈部肿瘤的病人,也有部分缓解的例子。
2017年公布的数据
54位晚期恶性黑色素瘤患者,接受PD-1抗体K药联合Epacadostat治疗,数据如下:
8例患者肿瘤完全消失、22例患者部分缓解,有效率高达56%;
12例病人疾病稳定,总的疾病控制率达到了78%,中位无进展生存期12.4个月;
3-4级副作用发生率只有17%。
除了提高治疗效率,科学家们还惊喜地发现,联合治疗的不良反应发生率更低,明显优于目前临床使用的其他类型的免疫疗法。
神队友啥时候能上市?
我们再来聊聊大家最关心的问题——IDO抑制剂联合PD-1/PD-L1抗体效果这么好,什么时候能上市?
根据公开消息,IDO抑制剂研发公司Incyte的Epacadostat已经进入临床三期阶段,Newlink公司的Indoximod、BMS的BMS-986205也相继进入了临床阶段,IDO抑制剂通过FDA审批面市的日子指日可待。
全球临床阶段IDO抑制剂情况一览

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作为中国最有可能实现弯道超车的生物医药领域,国内研发公司们自然不甘落后,看准了IDO抑制剂的潜力,纷纷出手。
2017年5月,恒瑞医药公告称收到FDA签发的书面通知,允许公司具有自主知识产权的IDO抑制剂SHR9146开展药物临床试验;
2017年9月,信达生物和中科院上海有机化学研究所达成合作协议,信达公司以4.57亿美元获得上海有机所IDO小分子抑制剂的全球独家开发许可权。
除了恒瑞、信达,上海勋和医药、必贝特等企业的IDO抑制剂管线也已经在火速研发之中了。
作为时下最火肿瘤免疫治疗药物的联合使用药物,IDO抑制剂的前景可期,如果不能开发出IDO抑制剂或者与有相关专利的企业合作,PD-1/PD-L1研发企业极有可能在这轮药物升级赛中被甩出这块市场。
这也就不难理解,信达生物总裁俞德超在与中科院上海有机化学研究所合作后接受采访时说的话了:“(IDO抑制剂)分子亲和力高、与PD-1抗体协同效应好,这是最好的一条路。”

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