肺癌 靶向药 PD-1

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[治疗方案] 对肝癌患者来说免疫疗法看起来很有效果

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发表于 2018-5-7 16:47:57 | 显示全部楼层 |阅读模式
  一种叫Imfinzi(durvalumab)的免疫治疗药物在早期的测试中也很有前景,而第三项研究的初步结果表明,结合两种不同类型的免疫疗法可以提高疗效。临床数据显示,在接受首次治疗的肝癌患者中,有超过一半的患者在18个月后仍然存活。

  多年或数十年,慢性乙型肝炎或丙型肝炎、重度酒精使用及其他肝损伤的原因可导致肝硬化和肝细胞癌的发展,肝癌是一种原发性肝癌。丙型肝炎患者即使经抗病毒治疗治愈,仍有可能感染HCC。

  HCC经常被检测到很晚,而且很难治疗。而且唯一经FDA批准的一线治疗,激酶抑制剂Nexavar(索拉非尼),对许多HCC患者无效,大多数患者将经历疾病进展。另一种类似的药物Stivarga(regorafenib)在Nexavar之后被批准用于第二行HCC治疗,其平均存活时间约为11个月。其他几项实验性肝癌疗法在临床试验中都失败了。

  Opdivo是一种单克隆抗体,它能阻断T细胞上的PD-1受体(免疫检查点),PD-1在调节免疫功能方面起着重要作用。一些肿瘤可以劫持PD-1来关闭免疫反应。阻断PD-1的药物可以释放刹车并恢复T细胞对癌细胞的活性。Opdivo目前被批准用于多种癌症,包括晚期肺癌、肾癌和膀胱癌。

  PD-1检查点抑制剂对一小部分肿瘤有效,而肝脏肿瘤比许多其他类型的肿瘤更有可能是免疫原性的(这意味着它们会引发免疫反应),因此是这类人是治疗的好人选。

  在040研究中,测试Opdivo治疗肝癌。这个阶段I/II试验招募了262名晚期HCC患者,他们无法通过手术治愈肿瘤。一组48名患者首次参与了剂量增加阶段,每两周测试静脉注射0.1至10毫克/公斤。选择3 mg/kg剂量,加入214人。参与者的平均年龄为15个月;每六周进行一次肿瘤扫描。

  观察两组人群,约80%为男性,年龄中位数为63岁。四分之一的人患有乙型肝炎,四分之一的人患有丙型肝炎,一半的人没有病毒。近70%的癌症转移(癌细胞扩散到肝脏以外)。

  正如研究人员在《柳叶刀》杂志上所报道的,总体的客观反应率和部分反应的综合措施,在剂量增加队列中是15%,在扩大的队列中使用所选剂量的20%。在ASCO,他们展示了被试者是否曾经使用过Nexavar(182人)或者不是(80人)的数据。

  早期治疗结果在两组中大体相似,但是没有尝试过Nexavar的人似乎有更好的长期疗效。

  在两组中,只有一半多的人表现出一定程度的疾病控制。完全的反应是罕见的,不管先前的治疗(大约1%)。在Nexavar组的19%和非Nexavar组中有14%的人有部分反应,34%和40%的人有稳定的疾病。病人是否有病毒性肝炎似乎没有影响反应率。

  两组患者的平均反应时间为17个月。但是,在开始Opdivo的18个月后,有57%的从未服用过Nexavar的人仍然活着,相比之下,有大约44%的人是这样做的。

  治疗一般是安全的和良好的耐受性,没有意外的副作用。像Opdivo这样的检查点抑制剂的主要关注是与免疫相关的不良事件。这些药物通过恢复对癌细胞的免疫反应而起作用,但它们也可以更广泛地抑制免疫系统,导致健康组织的过度炎症。在本研究中,严重的不良事件并不常见(1%或更少),但高达9%的患者的肝酶水平升高。一名患者死于肺炎或肺部炎症。

  研究人员在《柳叶刀》杂志的报告中总结说:“耐久的客观反应显示了尼沃鲁曼治疗晚期肝细胞癌的潜力。”

  在ASCO中,来自洛杉矶大卫格芬医学院的Zev Wainberg博士将Imfinzi视为肝癌的治疗方法。虽然Opdivo通过在t细胞上附着PD-1受体干扰免疫调节,但Imfinzi与它的配体,或称为PD-L1的结合性伙伴,在肿瘤细胞上连接。Imfinzi目前被批准用于晚期膀胱癌。

  第I/II期试验对15种实体肿瘤患者进行了测试,这些人没有反应或不能忍受标准的一线治疗。他们每两周接受静脉注射10毫克/公斤,为期一年。

  肝癌队列包括40名患者,他们大多患有晚期HCC,并曾尝试过Nexavar。研究人群的总体情况与CheckMate 040的相似。其中10人患有乙肝,8人患有丙型肝炎。

  经过两年的随访,总的客观反应率为10%,另有23%的患者病情稳定。平均存活时间为13个月,但无进展生存期仅为3个月;56%的人在一年内仍然活着。

  丙型肝炎患者(25%的客观反应)似乎比乙型肝炎患者(0%)做得更好,而两种病毒的患者都没有下降(9%)。但研究人员提醒说,这些亚群数字太小,不足以得出任何明确的结论。

  20%的参与者有严重的不良反应或实验室异常,大多数情况下是肝酶升高(高达8%)。研究人员没有报告任何严重的免疫相关或炎症事件。

  最后,来自加州大学旧金山分校的罗宾·凯特·凯利(Robin Kate Kelley)从一项小型研究中提出了早期的数据,该研究测试了一种不同类型的免疫疗法,即一种不同类型的免疫疗法。

  Tremelimumab也是一种单克隆抗体检查点抑制剂,但它阻断CTLA-4而不是PD-1。CTLA-4是T细胞的另一种受体,它可以抑制免疫反应,但它在t细胞生命周期的不同阶段发挥作用。最近对多种癌症类型的联合免疫治疗研究表明,使用CTLA-4和PD-1抑制剂一起可以对肿瘤产生更强的免疫反应,但也会引起更严重的炎症副作用。

  凯利的研究小组报告了一项对40人进行的临时安全分析的结果,他们在随机化之前将这两种药物结合在一起。在这个试验的第二阶段,参与者将被随机分配给单独的,tremelimumab或两者。

  参与者有晚期HCC,而在Nexavar上有3个季度有疾病进展。再一次,大约有四分之一的人患有乙肝,四分之一的人患有丙型肝炎,一半的人没有病毒。

  初步分析显示,18%的人已经确认了反应(全部部分);加上未经证实的反应,将客观反应率提高到25%。据研究人员称,确认的反应是“坚固耐用的”。乙型肝炎患者(11例未确诊的患者)或丙型肝炎(9例确诊患者中1例)的反应较无病毒(6例确诊,20例未确诊的2例)患者的反应更少,但这些数字都比较小。

  严重的不良事件和实验室异常情况比单纯的Imfinzi研究更为常见,23%的参与者至少有一个。最常见的是升高的肝酶和脂肪酶(一种胰腺酶),但研究人员也发现肺部、胰腺和结肠有严重的炎症。

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