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FOXO3a的转录因子令癌症科研人员蛋疼的一点

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发表于 2018-5-10 12:01:00 | 显示全部楼层 |阅读模式
  在人体的细胞中,有一个叫做自噬的过程(来自希腊语的“自我吞噬”),它可以帮助细胞在压力下存活。基本上,自噬作用是一种细胞循环系统,在这种系统中,一些不需要的或旧的细胞物质被降解并被重复利用以促进细胞的健康。

FOXO3a的转录因子令癌症科研人员蛋疼的一点

FOXO3a的转录因子令癌症科研人员蛋疼的一点

  不幸的是,癌细胞可以通过自噬来避免来自抗癌药物的压力,而这些药物本来是用来杀死癌细胞的。这使得自噬成为抗癌治疗的诱人目标,因为阻断自噬可能使癌细胞无法克服来自治疗的压力,导致它们死亡。事实上,数十个临床试验正在测试自噬抑制剂与化疗药物、放疗或靶向治疗的能力,将癌细胞推向一种被称为细胞凋亡的特定细胞死亡状态下。

  然而,尽管研究人员已经知道自噬与细胞凋亡之间的关系,但这一联系还并不明确——换句话说,我们知道关闭自噬可以帮助药物将癌细胞推向细胞凋亡,但我们还不知道该怎么做。

  美国科罗拉多大学癌症中心2018年3月12日发表在《细胞发育》杂志上的一项研究指出,有一种分子与自噬和凋亡有关,即一种叫做FOXO3a的转录因子。

  问题是:许多抗癌疗法将癌细胞推向死亡的边缘,但细胞会利用自噬进入一种休眠状态,只是暂停了,但不会死亡。“我们不希望癌细胞暂停,我们希望他们死。但我们已经证明FOXO3a可能会造成这两种不同的结果”科研人员表示。

  研究人员们花了几十年的时间来研究这种复杂的、有时看似矛盾的自噬过程的内部机理。例如,实验已经表明,关闭自噬对某些癌症有敏感性,但对放化疗和一些其他癌症治疗方式却没有影响,甚至在没有自噬的情况下,也可能导致一些新的癌症出现(这种结果反过来又会使研究人员面部抽搐,心中五味杂陈)。

  单独来看,这些矛盾没有什么意义。我们还得继续下去,弄清楚FOXO3a,让其展现出好的一面。

  你还没明白其中的意思吗?

  你想象一下:你的身体感觉越冷,你就会越发抖。因此,颤抖有助于保持体温平衡,尽管外部空气温度在变化,你的体温仍保持在37度。自噬也具有类似的平衡机制:FOXO3a调节并受自噬调节。这意味着当自噬上升时,FOXO3a会下降,进而抑制自噬。当自噬下降时,FOXO3a上升,使自噬恢复活力。通过这种机制,自噬保持着相对稳定,即使在肿瘤学家试图用药物抑制它的时候也一样。

  然而,FOXO3a不仅维持了自噬平衡,而且还控制了制造一种叫做PUMA蛋白质的基因,PUMA是控制细胞凋亡的物质。

  把它放在一起,抑制自噬会促进FOXO3a,这有两个重要的结果:首先,它增加自噬,试图将它保持在一个适中的范围内;其次,它增加了PUMA的生成,使细胞凋亡。

  研究人员们测试了自噬抑制和一种叫做Nutlin的药物。以前,这种药物已经被证明可以抑制癌细胞的生长,但并不一定会导致癌细胞死亡——即上面描述的“暂停而非死亡”的结果。这里有一个重要的观点:Nutlin和autophag抑制剂都增加了PUMA,但却是另外一种完全独立的方式(它通过FOXO3a和Nutlin的自噬抑制通过另一个转录因子p53)。

  两种药物同时使用效果是不是更好?

  答案是肯定的。这种组合对癌细胞的治疗效果要比单独使用有效得多。这在人体细胞研究中是正确的,在老鼠的试验肿瘤中也是如此。

  “笑点是我们发明了一种药物,它可以减缓肿瘤的生长,但不能杀死癌细胞。”研究人员表示。虽然如此,研究结果为未来临床试验中可能与自噬抑制结合的药物类型提供了理论依据。

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